基于中醫傳承輔助平臺研究治療腎虛血瘀型骨質疏松癥方劑的組方配伍規律

劉 成，黃維琛，徐道情，李晶晶

(1.貴州中醫藥大學骨傷學院，貴州 貴陽 550002;2.貴州中醫藥大學第二附屬醫院，貴州 貴陽 550003)

骨質疏松癥 (OP)是一種以骨量低、骨組織微結構損壞導致骨脆性增加、易發生骨折為特征的全身性、代謝性骨病[1]。流行病學調查結果顯示，我國65歲以上人群OP患病率高達32.0%，女性(51.6%)高于男性(10.7%)，呈現明顯的區域差異，即農村地區OP患病率(35.3%)高于城市地區(25.6%)[2]。OP分為原發性和繼發性兩大類，可發生于任何年齡，但多見于絕經后女性和老年男性[3]。最嚴重的并發癥為OP性骨折，因其致殘及致死率均較高[4-5]被世界衛生組織定為中老年三大疾病之一,在常見疾病中居第7位[6-7]。OP作為與增齡相關的全身代謝性骨病，隨我國人口老齡化進程將成為影響整個世界重要的危險因素，給家庭、社會造成巨大的經濟負擔[8]。目前，西醫治療OP多以補充鈣和維生素、促進骨質形成和抑制骨吸收劑為主[9-10]，但長期服用這些藥物易出現胃腸道反應、肝腎毒性、非典型性骨折、頜骨壞死、血栓及心血管事件等。中醫藥在治療OP方面具有獨特的優勢，既能輔助西藥降低不良反應，又能提高臨床療效，具有較大的臨床和基礎研究價值。本研究旨在借助中醫傳承輔助平臺(TCMISS) V2.5軟件，探討中醫藥治療腎虛血瘀型OP的遣藥組方規律，以期為臨床治療OP提供參考，促進中醫藥理論的發展。

1 資料與方法

1.1處方來源 檢索中國知網、萬方、維普等數據庫，檢索時間從2004年4月10日至2022年1月20日，檢索詞為“骨質疏松癥、骨痿、骨枯、腎虛血瘀、中醫、中藥”等，檢索流程見圖1。

圖1 檢索流程圖

1.2處方篩選

1.2.1納入標準 (1)治療腎虛血瘀型OP；(2)治療方法中有中藥方劑，藥物、劑量明確；(3)臨床療效可靠。

1.2.2排除標準 (1)中藥名稱、藥量不明確；(2)中藥外用；(3)動物實驗研究；(4)重復方劑；(5)組方少于或等于3味。

1.3處方錄入 將篩選的方劑錄入TCMISS V2.5軟件，1人錄入，1人核對，確保數據的準確性。

1.4中藥名稱規范 參考《中華人民共和國藥典》[11]和《中藥學》[12]，規范中藥名稱，如將“川牛膝、懷牛膝”規范為“牛膝”，將“山萸肉、萸肉”規范為“山茱萸”等。

1.5數據分析 通過TCMISS V2.5軟件的“數據分析”和“統計報表”模塊，對藥物頻次及四氣、五味、歸經進行統計分析，設置支持度個數為18，置信度為0.75，進行組方規律分析。關聯規則是指當出現“→”左側的藥物時，出現右側藥物的概率。并聚類生成新處方，設置相關度為8，懲罰度為2，進行復雜熵聚類分析。

2 結 果

2.1用藥頻次分析 共篩選出65首方劑，包含中藥127味，用藥頻次大于或等于18次中藥共15味，排前5位的依次為熟地黃(41次)、杜仲(38次)、牛膝(36次)、淫羊藿(36次)、丹參(35次)。見表1。

表1 治療腎虛血瘀型OP處方中頻次大于或等于18的中藥

2.2性味歸經分析 65首方劑中，四氣以溫、平為主，五味以甘、苦、辛為主，歸經以肝、腎、脾經為主。見圖2～4。

圖2 四氣統計圖

圖3 五味統計圖

2.3組方規律分析 用藥頻次排前3位的藥物組合依次為熟地黃-杜仲、熟地黃-牛膝、熟地黃-骨碎補。見表2。共得到11個藥物組合的關聯規則，排前2位的分別為山茱萸→熟地黃，丹參、杜仲→熟地黃。見表3。藥物關聯規則分析網絡化展示見圖5。

圖4 歸經統計圖

圖5 常用藥物關聯規則網絡化展示圖

表2 治療腎虛血瘀型OP處方中使用頻次大于或等于18的藥物組合

表3 治療腎虛血瘀型OP處方中藥物組合的關聯規則(置信度大于或等于0.75)

2.4新處方分析 演化出3味藥的核心組合8個(表4、圖6)。聚類分析得到新處方4首(表5、圖7)。

表4 基于熵層次聚類分析的治療腎虛血瘀型OP藥物核心組合

表5 基于熵層次聚類分析的治療腎虛血瘀型OP新處方

圖6 藥物核心組合網絡展示圖

圖7 新處方網絡展示圖

3 討 論

OP是一種痿痹共存的疾病，屬中醫“骨痿”“骨極”“骨枯”等范疇，中醫對于OP的認識和診治歷史悠久?！端貑枴の迮K生成論》云：“腎之合，骨也”?！端貑枴ゐ粽摗吩疲骸澳I氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發為骨痿……”。表明腎精充足則骨髓化生有源，骨得到骨髓的滋養而堅固有力；反之，腎精虧虛，骨髓化源不足，精虧髓乏則骨質脆弱，進而發展為骨質疏松?！稄埵厢t通·諸血門》謂其“氣不耗，歸精于腎而為精；精不泄，歸精于肝而化清血?！蹦I精肝血，榮則俱榮，損則俱損。肝血不足與腎精虧虛多相互影響，若肝血不足，可引起腎精虧虛，進而形成骨痿。《素問·玄機原病氏》進一步提出：“五臟六腑，四肢百骸，受氣皆在于脾胃”。表明由于營養失調，損傷脾胃，無以化生精血以滋腎充骨，也可致本病。此外，《靈樞·營衛生會》謂之：“老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀。”作為退行性疾病，隨著年齡的增長，腎氣漸虛，無力推動血行，血液運行遲滯，瘀阻經脈，可致氣虛血瘀。由此可見，本病病因、病機責之于肝、脾、腎及血瘀。

本研究用藥頻次統計分析顯示，用藥頻次較高的依次為熟地黃、杜仲、牛膝、淫羊藿、丹參、當歸、骨碎補、黃芪、川芎、補骨脂、山茱萸、枸杞子、續斷、甘草、山藥等，主要以補虛藥物及活血化瘀藥物為主。其中補血藥物熟地黃使用頻次最高?！墩渲槟摇分^之：“大補血虛不足，通血脈，益氣力”。本品甘而微溫，入手足少陰、厥陰經，功善補血滋陰，益精填髓，為滋補肝腎陰血之要藥。GONG等[13]發現，熟地黃水提取物可提高糖尿病模型大鼠血清堿性磷酸酶(ALP)活性，降低血清骨鈣素(BGP)，抑制骨丟失和微結構惡化。XIA等[14]發現，地黃水提取物可提高地塞米松所致OP小鼠模型血清ALP活性和骨基質礦化水平，促進成骨細胞增殖，增加骨小梁參數，改善骨微結構。當歸辛行溫通，為活血行瘀之良品?，F代研究表明，當歸提取物可調節去卵巢OP大鼠血清雌二醇水平，降低骨ALP與骨總ALP的比值，抑制骨丟失，促進骨形成[15]。補陽藥物以杜仲、淫羊藿為主，其中杜仲味甘而溫，入足少陰、厥陰經，善補肝腎，肝充則筋健，腎充則骨強；淫羊藿辛香甘溫，辛以潤腎，溫以助陽，善治陰痿絕傷等證?，F代研究表明，淫羊藿提取物通過激活成骨細胞內信號通路，增加ALP的表達促進成骨細胞的增殖[16-17]。補氣藥物以黃芪為主，本品甘而微溫，歸脾經、肺經，能補氣以行血。TOLBA等[18]發現，黃芪提取物具有雌激素樣作用，增加去卵巢所致OP大鼠血清ALP，降低血清BGP，改善骨密度和骨微結構，與其他學者研究結果類似[19]。活血化瘀藥物以牛膝、丹參為主。牛膝味甘緩補，主歸肝經、腎經，既能活血祛瘀，又能補益肝腎、強筋健骨，善治肝腎不足之證?，F代研究發現，牛膝提取物通過降低大鼠血清Ⅰ型膠原蛋白交聯N端肽和抗酒石酸酸性磷酸酶水平，抑制骨吸收，同時提高ALP、BGP和Ⅰ型前膠原氨基端前肽水平，促進骨形成[20]。LI 等[21]發現，牛膝提取物通過刺激Wnt/β-catenin信號通路調節骨代謝，提高骨密度。

本研究藥物組合及關聯規則的規律結果顯示，使用頻次較高的藥物組合有熟地黃、杜仲，熟地黃、牛膝，熟地黃、骨碎補，熟地黃、淫羊藿等。置信度大于或等于 0.75的藥物組合有11個，置信度較高的有山茱萸→熟地黃，丹參、杜仲→熟地黃，淫羊藿、杜仲→熟地黃?！墩w類要》提出：“筋骨作痛，肝腎之氣傷也”，故治療腎虛血瘀型OP常用熟地黃、杜仲、淫羊藿等補益肝腎、益精填髓、強筋壯骨?！端貑枴ふ{經論》云：“是故血和……筋骨強勁”，故用丹參活血祛瘀，牛膝逐瘀通經，二者共行活血之效。國醫大師劉柏齡通過幾十年的臨床實踐提出了“治腎亦即治骨”的學術理論。其認為，骨痿的內在因素是腎臟虛衰，外在因素則為外邪侵襲及創傷、勞損等；臨證用藥以補虛藥物為主，臣用藥以活血化瘀藥物及解表藥物為主[22]。

基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析，得到治療腎虛血瘀型OP的8個藥物核心組合，新處方4首。處方1由羌活、骨碎補、香附、煅牡蠣、煅龍骨組成，具有補腎壯骨、滋陰潛陽功效；處方2由山茱萸、鹿角霜、牛膝、防風組成，具有補益肝腎、強筋壯骨功效；處方3由川芎、甘草、枸杞子、煅牡蠣組成，具有活血行氣、滋補肝腎功效；處方4由山藥、黃芪、熟地黃、續斷、土鱉蟲組成，具有補血滋陰、益精填髓功效。綜上所述，新處方主要以補虛藥物為主，配伍活血化瘀藥物、解表藥物。其中，活血化瘀及解表類中藥，多辛散溫通，具有通達氣血，行散瘀滯，舒筋活絡，解痙止痛等多方面功用。王明杰等[23]通過基礎及臨床研究發現，解表藥物配伍活血化瘀藥物對血瘀諸癥的復雜病因病機均具有綜合的協同增效作用。

綜上所述，通過搜集治療腎虛血瘀型OP的處方，運用TCMISS進行數據挖掘，得到方劑組方規律，表明中醫藥治療腎虛血瘀型OP多以補益肝腎、活血化瘀為主，輔以補中益氣，為臨床研究提供參考。