硬皮病樣慢性移植物抗宿主病一例

賴俊東 龍小換 張 琪 江慧姍 王衛亮

陽江市人民醫院皮膚科，廣東陽江，529500

慢性移植物抗宿主病( chronic graft-versus-host diseasec，cGVHD) 是異基因造血干細胞移植( allo- hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT) 或其他器官移植后一種累及多器官、多系統的免疫性疾病的常見并發癥。cGVHD的臨床表現與免疫異常性疾病或自身免疫性疾病相似，如硬皮病、扁平苔蘚和干燥綜合征等。我科近來收治1例皮膚慢性移植物抗宿主病，現報道如下。

臨床資料患者，男，42歲。因全身紅斑、硬化伴脫發9年至我院就診。患者于2012年在第三軍醫大學附屬西南醫院確診為慢性粒細胞白血病，BCR/ABL融合基因陽性，并于2012年在廣東省人民醫院行同種異基因造血干細胞移植術(供體為胞弟，其余不詳)，術后服用甲潑尼龍、環孢素抗排異反應，好轉后出院。出院后出現(具體時間不詳)全身皮膚瘙癢，軀干出現彌漫性水腫性紅斑，復診繼續口服甲潑尼龍及環孢素后癥狀有緩解；但瘙癢癥狀緩解后患者不規則隨診及停藥，5年前皮疹漸增多，漸累及鼻部、四肢，紅斑處皮膚逐漸萎縮硬化并出現色素沉著、網狀紅斑、色素脫失，頭皮出現脫發及色素脫失斑、白發，伴口腔疼痛，口腔黏膜糜爛、出血(患者自訴治療后好轉)，曾于多家醫院皮膚科就診，不規則服用糖皮質激素。患者否認食物、藥物過敏史。家族中無白癜風、結締組織病史。

皮膚科檢查：口腔未見典型Wickham紋，牙周黏膜少許糜爛，未見出血；鼻部、口周可見萎縮樣瘢痕及色素脫失斑，邊緣遺留色素沉著，未見潰瘍等改變；胸部、四肢可見彌漫性大小不規則的點片狀褐色色素沉著、鱗屑及色素脫失斑，伴有毛細血管擴張及萎縮；四肢硬化斑塊明顯，表面覆有厚痂、鱗屑，可見萎縮性瘢痕(圖1a～1c)。頭頂部見大片狀脫發區，表面見邊界清楚的色素脫失斑及白發，中央可見色素島(圖1d)。

圖1 1a：鼻部、口周可見萎縮樣瘢痕及色素脫失斑，邊緣遺留有色素沉著；1b、1c：胸部、四肢見彌漫性大小不規則點片狀褐色色素沉著、鱗屑及色素脫失斑，伴有毛細血管擴張及萎縮，四肢硬化斑塊明顯，表面覆有厚痂、鱗屑，可見萎縮性瘢痕；1d：頭皮見脫發區，可見邊界清楚的色素脫失斑及白發，中央可見色素島

實驗室檢查：(2021.10.22)血常規WBC 8.17×109/L,Ne% 58.6%,RBC 4.30×1012/L，HGB 131 g/L,PLT 368×109/L；血生化、凝血等無異常；CT提示雙肺散在感染、肺氣腫；腹部超聲提示右腎結石、前列腺鈣化；心電圖、心臟彩超無明顯異常。(2012.11.07)第三軍醫大學附屬西南醫院熒光原位雜交檢查：BCR/ABL融合基因陽性約70%、ASS基因陽性表達，約占98%。流式細胞檢測報告：在CD45/SSC點分析，原始細胞分布區域群體細胞約占有核細胞的3.42%，中性粒細胞區域群體細胞比例明顯增高，主要表達髓系標志物CD13、CD15、CD11b、CD10、CD33表達下降，考慮：慢性粒細胞白血病-慢性期。右小腿皮損組織病理(2021年10月26日)示：(皮膚及皮下脂肪組織)表皮增生伴角化過度，灶性基底細胞空泡變性伴色素失禁；真皮乳頭疏松，真皮淺-中層膠原增厚粗大、致密及玻璃樣變，且大致與皮膚表面平行。特殊染色：維多利亞藍示局部真皮淺層彈力纖維輕度變性，Masson示膠原纖維增多。腹部皮損組織病理(2021年10月26日)：(皮膚及少許皮下脂肪組織)表皮角化過度，基底細胞空泡變性伴色素失禁；真皮附屬器減少，真皮淺層膠原增厚粗大、致密及玻璃樣變，且大致與皮膚表面平行(圖2)。特殊染色：與右小腿皮損特殊染色一致。

圖2 表皮角化過度，基底細胞空泡變性伴色素失禁；真皮附屬器減少，真皮淺層膠原增厚粗大、致密及玻璃樣變(HE, ×10)

臨床診斷：硬皮病樣cGVHD。

治療：給予甲潑尼龍片(12 mg日1次)和環孢素軟膠囊(25 mg日2次)口服，積雪苷片口服，外用糠酸莫米松乳膏治療3個月，目前仍在隨訪中。

討論GVHD是由于供體的具有免疫活性的T淋巴細胞識別免疫缺陷受體的組織抗原為異物，且受體又不能將其排斥時，發生供體免疫活性淋巴細胞抗受體的反應，臨床表現為主要累及皮膚、胃腸和肝的反應。GVHD臨床上可分為急性GVHD及慢性GVHD。前者發生在移植術后3個月以內，后者發生在移植術后3個月后[1]。cGVHD臨床表現多樣，皮膚是最常見的受累器官，發生率為90%以上[2]。本例患者移植后出現皮膚紅斑、硬化、萎縮、瘢痕改變，其間數年無瘙癢、感覺異常表現，5年前出現皮損較前進展及瘙癢加重，但目前暫未見其他系統受累。

本例患者皮損表現為對稱分布色素沉著斑、色素脫失斑、萎縮、硬化性斑塊，伴有毛細血管擴張，皮疹以軀干、四肢、面部為主；另外患者頭皮脫發區見色素脫失斑，中央見色素島，部分白發，類似白癜風。可能與造血干細胞移植術后并發cGVHD的患者體內細胞免疫、體液免疫功能及細胞因子分泌紊亂，導致體內淋巴細胞激活及抗黑素細胞(melanocyte,MC)抗原的自身抗體產生，通過抗原-抗體結合途徑直接破壞MC，或通過異常分泌的細胞因子促進MC的破壞、凋亡，進而引起白癜風樣皮損的發病和進展[3]，但本病患者拒絕進一步活檢及免疫組化。

目前cGVHD皮膚損害的治療方法包括系統性治療(環孢素與糖皮質激素聯合使用)、局部治療、間充質干細胞輸注、體外光化學療法、調節性 T 細胞治療等。糖皮質激素聯合或不聯合鈣調神經磷酸酶抑制劑是cGVHD一線治療標準方案：如潑尼松±環孢素/他克莫司。如患者臨床出現以下情況需要考慮啟動二線治療：①既往累及的器官損傷加重；②出現新的器官受累；③正規用藥1個月癥狀體征沒有改善(如果單用糖皮質激素治療，初始治療2周有進展，6～8周無改善，考慮糖皮質激素耐藥)；④2個月時，潑尼松不能減量到1.0 mg/kg·d以下[4]。硬皮病樣皮損一般出現在cGVHD的晚期，此期皮損不可逆，病變范圍廣泛時嚴重影響患者的生活質量。此期皮膚護理的重點是維持皮膚的完整性和基本功能，預防皮膚損傷及感染，使用系統性的抗cGVHD治療控制皮損的進一步發展[5]。也有報道1例 cGVHD 患者通過NB-UVB治療，苔蘚樣皮損獲得完全緩解，NB-UVB 與皮膚癌的發生無顯著相關性，長期安全性好[6]。但本文報道的患者為硬皮病樣皮損，此皮損不可逆轉，考慮NB-UVB 光療對于此患者效果不明顯，因此予甲潑尼龍片(12 mg日1次)和環孢素軟膠囊(25 mg日2次)口服，經治療后患者皮膚瘙癢減輕，但皮損仍無明顯變化。

cGVHD嚴重影響allo-HSCT后患者的長期生存質量，而皮膚損害也嚴重影響患者的社交生活，早期對allo-HSCT后出現的苔蘚樣皮損進行治療能夠很大程度避免發展為不可逆性的硬皮病樣皮損。