Birt-Hogg-Dubé綜合征一例

張 琪 肖 敏 劉保國

1廣西醫科大學，廣西南寧，530021；2柳州市人民醫院皮膚科，廣西柳州，545000；3河北工程大學附屬醫院皮膚科，河北邯鄲，056000

臨床資料患者，男，32歲，貨車司機，已婚未育。因面頸部、軀干上部多發及四肢遠端散發丘疹4年來我院就診。患者主訴面部出現淡黃色丘疹，皮損漸增多并波及軀干上部及四肢遠端，偶伴瘙癢。既往體健，家族中無類似患者，否認其他家族遺傳史。無吸煙等不良嗜好，除皮疹外無其他不適。

體格檢查：一般狀況良好，各系統檢查未見明顯異常。皮膚科查體：面部、耳廓、軀干上部可見上百個針尖至綠豆大淡黃色丘疹，呈半球形圓頂狀，表面光滑、發亮，質實，邊界清楚，部分融合，成群分布；四肢遠端可見相同皮損；此外頸部、腋下、背部可見散發的膚色息肉樣凸起，有蒂，質軟，壓之無凹陷，無自覺癥狀(圖1)。實驗室檢查：血尿常規未見異常。肺部CT：右肺中上葉肺大泡(圖2)。腎臟CT：未見明顯異常。組織病理示：腫物在表皮下方，腫物處表皮萎縮，周圍無包膜，兩側為正常的表皮，呈領巾樣，腫物內可見大量梭形成纖維細胞形成的膠原纖維，酸性黏多糖堆積，符合毛盤瘤病理特征(圖3)；表皮輕度角化過度，上皮腳部分向下延伸增長，皮損兩側毛囊口角栓及角化過度并顆粒層增厚，皮損處膠原纖維排列紊亂，間質中部分黏多糖沉積，符合毛囊周圍纖維瘤病理組織學特征(圖4)；表皮包繞富含纖維細胞、膠原纖維的疏松結締組織的外生性損害，診斷為軟纖維瘤(圖5)。診斷：伯特-霍格-杜布綜合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome,BHD)。

圖1 1a：面部多發淡黃色小丘疹；1b：耳廓多發小丘疹，圓頂狀，表面光滑，質實 圖2 右肺中上葉肺大泡 圖3 頸部皮損，損害位于表皮下方，上方表皮輕度萎縮，皮損兩側常見毛囊，兩側表皮呈領巾樣，皮損局限無包膜，由疏松排列成細網狀的膠原纖維束及梭形成纖維細胞組成，其中酸性黏多糖增加，個別處因灶狀黏液變性出現空腔(HE, ×40) 圖4 背部皮損，表皮輕度角化過度，上皮腳部分向下延伸增長，皮損兩側毛囊口角栓及角化過度并顆粒層增加，皮損處膠原纖維排列紊亂，間質中部分黏多糖沉積(HE, ×40) 圖5 外生性損害，真皮內結締組織增生。腫物由疏松結締組織、纖維細胞、膠原纖維等組成(HE, ×40)

討論BHD為罕見的常染色體顯性遺傳病，表現為皮膚損害及非皮膚損害。Burnier等[1]于1925年首次描述為頭頸部多發膚色小丘疹，根據組織病理學命名為毛囊周圍纖維瘤；1977年Birt等[2]首次報道一家系成員中面頸、胸部出現纖維毛囊瘤、毛盤瘤和軟纖維瘤，并指出與遺傳相關；2002年Nickerson等[3]認為此病與17p11.2染色體上卵泡素(folliculin, FLCN)基因及其編碼的毛囊蛋白突變相關。FLCN高表達于皮膚、肺、腎等組織。目前，發現FLCN基因突變約150種[4]，但7%～9%患者無FLCN基因突變[5]。

BHD臨床皮膚損害常見，表現為纖維毛囊瘤、毛囊周圍纖維瘤、毛盤瘤和軟垂瘤多種皮膚損害，多在20歲后發病[6]，前三者臨床上無明顯差別，為面頸部、背部多發黃白色圓頂形小丘疹[7]，多認為是同一疾病不同階段的表現[8-10]。非皮膚損害主要包括發生肺囊腫、自發性氣胸、腎腫瘤等，其中，肺囊腫最常見。發病年齡30～40歲。CT表現為雙側、多發肺囊腫，主要分布于肺基底段及胸膜下區域，受累面積不超過總面積的30%[11]；自發性氣胸通常無癥狀，病變多雙側。而腎臟腫瘤好發于50歲，腎嗜酸/嫌色細胞混合型腫瘤最常見[9]，腎臟CT示雙側多灶性大小不一的腫瘤[12]。病理學特征：毛盤瘤表現為損害在表皮下方，上方表皮萎縮，皮損兩側常見毛囊，兩側表皮呈領巾樣，皮損局限，無包膜，由疏松排列成細網狀的膠原纖維束及梭形成纖維細胞組成，其中酸性黏多糖增加。纖維毛囊瘤：瘤中央為一扭曲的毛囊，含角質性的碎屑或毛干；自毛囊漏斗部伸出并交織成網的細索或條狀基底樣上皮，伸入周圍間質內，間質內成纖維細胞較多，并富含酸性黏多糖，呈嗜堿性黏液樣，有些兼有毛盤瘤的組織學特點。毛囊周圍纖維瘤表現為形態大致正常的毛囊周圍有纖維組織呈同心圓狀排列[8]。軟纖維瘤為外生性損害，由表皮包繞的含纖維細胞、膠原纖維及成熟脂肪細胞的疏松結締組織形成。

國內尚無明確診斷標準，目前主要參照Menko等提出的診斷標準[9,13]：滿足一項主要標準或兩項次要標準。主要標準：(1)至少有5個纖維毛囊瘤，至少1個經組織病理學證實；(2)FLCN基因缺陷。次要標準：(1)無明確原因的多發、基底和雙側肺囊腫，伴或不伴氣胸；(2)早發腎癌(<50歲)；(3)Birt-Hogg-Dubé綜合征的一級親屬。本例患者根據臨床表現、組織病理學、胸部CT明確診斷。需與丘疹型皮膚結節病[14]鑒別，皮損特征相似，表現為局限或泛發針頭至豌豆大丘疹，尤以面、頸、肩常見，玻片壓迫可見中心結節。胸部CT表現為肺門及縱膈淋巴結腫大伴高密度結節，晚期肺纖維化。組織病理為真皮內纖維組織包繞而成的上皮細胞組成的結節，伴或不伴淋巴浸潤。

臨床上BHD罕見，尚無特效治療方法，可選擇CO2激光治療。但該綜合征自發性氣胸及腎臟腫瘤的發生明顯高于其他人群。因此禁止吸煙及臨床隨診非常必要。