銀屑病與調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡關(guān)系研究進(jìn)展

劉 建 張致琴 尹志強(qiáng)

南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，南京，210029

銀屑病是一種慢性、免疫介導(dǎo)的炎癥性皮膚病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為白細(xì)胞介素-23/T輔助細(xì)胞17(IL-23/Th17)細(xì)胞軸和天然免疫系統(tǒng)等在銀屑病發(fā)病中有著重要作用。銀屑病以角質(zhì)形成細(xì)胞分化和增殖異常為主要特點(diǎn)，表現(xiàn)為表皮通過時(shí)間和細(xì)胞周期縮短[1]，此前關(guān)于銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡的研究較多，認(rèn)為細(xì)胞凋亡異常與銀屑病的角化不全密切相關(guān)。隨著對(duì)銀屑病研究越來越深入，發(fā)現(xiàn)銀屑病皮損角質(zhì)形成細(xì)胞存在多種死亡方式。除了角質(zhì)形成細(xì)胞外，局部浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞等也會(huì)發(fā)生細(xì)胞死亡。細(xì)胞死亡類型可以分為兩大類，即調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡(regulated cell death，RCD)與意外細(xì)胞死亡(accidental cell death，ACD)，2018年細(xì)胞死亡命名委員會(huì)根據(jù)細(xì)胞死亡形態(tài)學(xué)變化及發(fā)生機(jī)制的不同，將RCD分為內(nèi)外源性凋亡、壞死性凋亡等十余種類型。本文概述了在銀屑病中研究較為深入或與炎癥性疾病關(guān)系密切的幾種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，包括其具體發(fā)生機(jī)制及與銀屑病尤其是尋常型銀屑病之間關(guān)系的研究。

1 調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡

1.1 細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡是由胞內(nèi)外環(huán)境改變所引起的RCD，其形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)皺縮、染色質(zhì)濃縮、核碎片化和質(zhì)膜起泡，最終形成凋亡小體被周圍具有吞噬活性的細(xì)胞吞噬降解。既往研究表明細(xì)胞凋亡通過內(nèi)源性凋亡與外源性凋亡途徑發(fā)生，內(nèi)源性凋亡主要是由DNA損傷、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、活性氧超負(fù)荷等胞內(nèi)應(yīng)激或損傷信號(hào)所觸發(fā)，而外源性凋亡則主要是由死亡受體與其配體結(jié)合激活所引起的，盡管兩條通路具體機(jī)制不同，但下游都是通過激活半胱天冬酶(caspase)3/7發(fā)揮凋亡效應(yīng)[2]。內(nèi)源性凋亡的關(guān)鍵過程為廣泛不可逆的線粒體外膜透化(mitochondrial outer membrane permeabilization，MOMP),其主要調(diào)控蛋白為B淋巴細(xì)胞瘤-2(BCL-2)家族。BCL-2家族促凋亡成員與凋亡效應(yīng)蛋白Bax和Bak直接結(jié)合使其寡聚化并在線粒體外膜成孔導(dǎo)致MOMP；而抗凋亡成員如BCL-2和BCL-xL等則通過直接結(jié)合促凋亡成員抑制Bax和Bak的寡聚成孔發(fā)揮功能[3]。細(xì)胞發(fā)生MOMP后線粒體內(nèi)物質(zhì)如細(xì)胞色素c(cytochrome c，CYCS)等釋放入胞質(zhì)，胞質(zhì)中的CYCS與凋亡肽酶激活因子1、caspase 9前體結(jié)合激活caspase 9，進(jìn)而催化激活caspase 3/7[4]。外源性凋亡途徑主要是通過死亡受體如Fas和腫瘤壞死因子受體1(tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)等與配體結(jié)合激活下游通路。目前為止，研究最為詳盡的死亡受體介導(dǎo)凋亡信號(hào)通路是Fas/FasL相關(guān)通路。Fas與其配體結(jié)合，誘導(dǎo)受體構(gòu)象改變并通過死亡結(jié)構(gòu)域與適配器Fas相關(guān)死亡域蛋白(FAS associated with death domain protein，F(xiàn)ADD)結(jié)合，F(xiàn)ADD通過其死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域招募caspase 8及細(xì)胞FLICE樣抑制蛋白(cellular FLICE-like inhibitory protein，c-FLIP)組裝死亡誘導(dǎo)信號(hào)復(fù)合體激活caspase 8[5]。活化的caspase 8直接激活或通過線粒體途徑激活caspase 3/7[6]。

1.2 細(xì)胞壞死性凋亡 壞死性凋亡又稱程序性壞死，是一種表現(xiàn)為壞死形態(tài)的RCD。不同于壞死，壞死性凋亡通常由細(xì)胞內(nèi)外穩(wěn)態(tài)改變刺激特定死亡受體(包括Fas和TNFR1等)，或病原體識(shí)別受體(pathogen recognition receptors，PRRs)，包括Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)TLR3/4和Z-DNA結(jié)合蛋白1(Z-DNA binding protein 1，ZBP1)等引起，并依賴混合系激酶區(qū)域樣蛋白(mixed lineage kinase domain-like protein，MLKL)、受體相互作用蛋白激酶3(receptor interacting serine/threonine kinase3，RIPK3)及受體相互作用蛋白激酶1(receptor interacting serine/threonine kinase，RIPK1)等激酶活性[2]。目前對(duì)壞死性凋亡的研究主要圍繞TNF-α受體所引發(fā)的通路。TNF-α是一種多效性分子，能夠基于細(xì)胞死亡復(fù)合物的組裝來調(diào)節(jié)細(xì)胞生存、凋亡或壞死性凋亡反應(yīng)[7]。TNF-α與受體結(jié)合可以觸發(fā)復(fù)合物Ⅰ(依賴NF-kB的促炎信號(hào)復(fù)合物)的組裝，在RIPK1去泛素化的情況下，復(fù)合物Ⅰ變成凋亡復(fù)合物Ⅱa，微生物或藥物抑制caspase 8 時(shí)，RIPK1募集并磷酸化RIPK3組裝壞死體，即復(fù)合物Ⅱb，RIPK3介導(dǎo)MLKL磷酸化并誘導(dǎo)其構(gòu)象改變，磷酸化的MLKL進(jìn)而破壞質(zhì)膜以執(zhí)行壞死性凋亡[8]。

1.3 細(xì)胞鐵死亡 鐵死亡是一種鐵依賴的、由大量脂質(zhì)過氧化介導(dǎo)膜損傷引起的RCD，以脂質(zhì)活性氧(reactive oxygen species，ROS)的積累為特點(diǎn)，形態(tài)學(xué)主要表現(xiàn)為線粒體超微結(jié)構(gòu)的變化，如線粒體變小、膜密度增加、嵴消失等[9]。脂質(zhì)過氧化是鐵死亡的標(biāo)志，引發(fā)脂質(zhì)過氧化的機(jī)制尚未完全了解，其可能是通過非酶促和酶促過程發(fā)生[10]。非酶促脂質(zhì)過氧化是由芬頓反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的，芬頓反應(yīng)利用Fe2+和氧催化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，形成磷脂氫過氧化物(PLOOHs)；而在脂質(zhì)過氧化的酶促機(jī)制中，PLOOH由脂氧合酶和/或細(xì)胞色素P450還原酶驅(qū)動(dòng)形成[11,12]。脂質(zhì)過氧化的連鎖反應(yīng)破壞膜完整性，并最終導(dǎo)致細(xì)胞器和/或細(xì)胞膜的破裂。系統(tǒng)xc--GSH-GPX4途徑是鐵死亡的重要抑制機(jī)制之一。胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)xc-通過攝取胱氨酸維持谷胱甘肽(GSH)的產(chǎn)生，GSH不僅是一種有效的還原劑，還能作為谷胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)的輔助因子促進(jìn)GPX4還原細(xì)胞中產(chǎn)生的PLOOHs以產(chǎn)生相應(yīng)的醇 (PLOH)。經(jīng)典的鐵死亡誘導(dǎo)劑愛拉斯汀和 RSL3，就是分別通過抑制系統(tǒng)xc-和GPX4誘導(dǎo)鐵死亡[13]。鐵代謝在鐵死亡過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞中胞內(nèi)或線粒體內(nèi)亞鐵(Fe2+)水平升高。一方面，鐵依賴性的芬頓反應(yīng)對(duì)鐵死亡至關(guān)重要；另一方面，鐵能催化脂氧合酶和細(xì)胞色素P450還原酶的活性，因此參與鐵攝取、儲(chǔ)存、利用和流出過程的多種調(diào)節(jié)鐵代謝的蛋白都可能會(huì)影響鐵死亡的敏感性，如轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等通過介導(dǎo)細(xì)胞吸收鐵促進(jìn)鐵死亡[14]。

1.4 細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡是一種與天然免疫相關(guān)的由Gasdermin蛋白家族介導(dǎo)的的RCD[2]。目前的研究發(fā)現(xiàn)，人體組織中的Gasdermin家族包含Gasdermin A/B/C/D(GSDMA/B/C/D)、Gasdermin E(GSDME/DFNA5)和DFNB59，其中除了DFNB59外，其余成員均由兩個(gè)保守的結(jié)構(gòu)域N端和C端組成。大多數(shù)Gasdermins的N端都能誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡，在焦亡中研究最為深入的是GSDMD[15]， GSDMD是一種高度保守的蛋白，在哺乳動(dòng)物不同的組織和細(xì)胞當(dāng)中均有表達(dá)，其包含兩個(gè)自抑制的結(jié)構(gòu)域，即N端(GSDMD-N)和C端(GSDMD-C)。GSDMD通過經(jīng)典途徑和非經(jīng)典途徑介導(dǎo)細(xì)胞焦亡，在經(jīng)典途徑中， PRRs感受細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境變化(如各種病原微生物信號(hào))的刺激并連接下游適配器，同時(shí)招募caspase 1前體組裝炎癥小體激活caspase 1。常見的炎癥小體有黑素瘤缺乏因子2(absent in melanoma 2,AIM2)炎癥小體、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3 (nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor containing pyrin domain 3, NLRP3)炎癥小體等，不同的炎癥小體可以感受特定的細(xì)胞內(nèi)外信號(hào)。激活的caspase 1在兩個(gè)結(jié)構(gòu)域連接處切割GSDMD蛋白，GSDMD-N在細(xì)胞膜上寡聚并成孔導(dǎo)致胞質(zhì)滲透壓破壞繼而胞膜破裂[16]。在非經(jīng)典途徑中，細(xì)菌脂多糖能通過激活caspase 4/5/11進(jìn)而切割GSDMD導(dǎo)致細(xì)胞焦亡[17]。

1.5 細(xì)胞死亡方式串?dāng)_ 盡管上述介紹各細(xì)胞死亡方式機(jī)制之間有明顯的區(qū)別，但近年研究發(fā)現(xiàn)不同的RCD之間存在相互串?dāng)_。外源性凋亡中死亡受體的結(jié)合不一定引起細(xì)胞死亡，比如TNFR，當(dāng)其與配體結(jié)合時(shí)，其下游通路可以是NF-κB的促炎機(jī)制、凋亡和壞死性凋亡等，這相當(dāng)一部分取決于其下游中的一些關(guān)鍵分子如RIPK1和caspase 8等，揭示了在凋亡與壞死性凋亡之間存在一定的信號(hào)串?dāng)_。細(xì)胞焦亡和壞死性凋亡都代表了炎癥性細(xì)胞死亡方式。壞死性凋亡被認(rèn)為是一種備用細(xì)胞死亡防御機(jī)制，當(dāng)細(xì)胞凋亡受到阻礙時(shí)觸發(fā)，而細(xì)胞焦亡是感知潛在損傷的主要細(xì)胞反應(yīng)，最終通過分子GSDMD或者M(jìn)LKL等發(fā)揮死亡效應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為壞死性凋亡MLKL誘導(dǎo)膜損傷導(dǎo)致K+流出并激活NLRP3炎癥小體，提示壞死性凋亡與焦亡之間可能存在炎癥信號(hào)串?dāng)_[18]。此外，細(xì)胞焦亡與凋亡、鐵死亡與凋亡等之間也存在信號(hào)串?dāng)_。因此，不同的調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式首先其本身有非常嚴(yán)格的調(diào)控機(jī)制，而當(dāng)同時(shí)存在多種細(xì)胞死亡方式時(shí)，其之間的信號(hào)串?dāng)_可能會(huì)抑制另一種細(xì)胞死亡方式或者放大其本身的死亡效應(yīng)等。

表1 不同調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式及其特點(diǎn)[19]

2 銀屑病與調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡

2.1 銀屑病與細(xì)胞凋亡 皮膚中角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡與增殖之間的動(dòng)態(tài)平衡維持了表皮的穩(wěn)態(tài)。銀屑病的臨床表現(xiàn)以紅斑上覆銀白色鱗屑，皮膚增厚為主要特征，病理特征為角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖、角化不全和凋亡異常，皮損中的抗凋亡蛋白如BCL-2、BCL-xL等表達(dá)上調(diào)[20]，提示銀屑病角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡異常可能參與銀屑病的發(fā)生發(fā)展。白介素(interleukin，IL)-17家族是銀屑病發(fā)病中的一類重要細(xì)胞因子，研究認(rèn)為其主要作用是促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及炎性浸潤(rùn)[1]。研究發(fā)現(xiàn)IL-17可以通過激活I(lǐng)L-6/STAT3通路等促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞增殖[21]，誘導(dǎo)受體相互作用蛋白激酶4通過STAT3信號(hào)通路上調(diào)趨化因子CCL20等促進(jìn)炎癥[22]。此前有研究發(fā)現(xiàn)IL-17A在某些疾病條件下如自身免疫性腦脊髓炎等發(fā)揮抗凋亡作用[23]，而Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)IL-17A并不影響角質(zhì)形成細(xì)胞的凋亡。因而IL-17在銀屑病中對(duì)細(xì)胞凋亡的影響有待進(jìn)一步研究。IL-22是銀屑病發(fā)病機(jī)制中另一類重要細(xì)胞因子，研究表明IL-22在銀屑病患者皮損中表達(dá)升高且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，IL-22能通過上調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中的BCL-xL同時(shí)下調(diào)Bax表達(dá)水平調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖與凋亡[24]。

近年來，對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡和恢復(fù)角質(zhì)形成細(xì)胞穩(wěn)態(tài)成為研究銀屑病治療的主題。銀屑病表皮細(xì)胞恢復(fù)正常穩(wěn)態(tài)主要基于細(xì)胞凋亡的正常機(jī)制恢復(fù)。特定波長(zhǎng)的中波紫外線(UVB)可通過促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞和致病相關(guān)T細(xì)胞凋亡[25，26]，甲氨蝶呤(MTX)能增加角質(zhì)形成細(xì)胞中的CYCS和caspase 9并降低BCL-xL、c-FLIP等蛋白水平誘導(dǎo)內(nèi)源性凋亡[27]，阿達(dá)木單抗等生物制劑抗TNF治療可以改變角質(zhì)形成細(xì)胞中與凋亡相關(guān)的基因的轉(zhuǎn)錄活性[28]。這些治療方式都能通過誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡發(fā)揮治療銀屑病的作用。

2.2 銀屑病與壞死性凋亡 銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞壞死性凋亡參與銀屑病的發(fā)病并在一定程度上影響疾病炎癥狀態(tài)。壞死性凋亡最初被描述為促炎性細(xì)胞死亡，通過釋放損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)至胞外引發(fā)炎癥，也有研究認(rèn)為TNF-α介導(dǎo)的壞死性凋亡通過激活NF-κB等信號(hào)通路促進(jìn)炎癥發(fā)展，而不是直接釋放DAMPs[29]。目前研究發(fā)現(xiàn)，在銀屑病患者和咪喹莫特(imiquimod，IMQ)誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠皮損中壞死性凋亡均增加，RIPK1和MLKL表達(dá)上調(diào)，使用RIPK1抑制劑(Nec-1s)和MLKL抑制劑(NSA)均能抑制HaCaT細(xì)胞和銀屑病小鼠皮損的壞死性凋亡，并下調(diào)炎癥因子如IL-1β、IL-17A等表達(dá)水平[30]。也有研究發(fā)現(xiàn)通過表皮特異性基因敲除來抑制角質(zhì)形成細(xì)胞NF-κB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，能誘導(dǎo)壞死性凋亡觸發(fā)皮膚炎癥[31]，進(jìn)一步表明角質(zhì)形成細(xì)胞壞死性凋亡是皮膚炎癥的有效驅(qū)動(dòng)因素。除了相關(guān)死亡受體的激活，通過PRRs也能引發(fā)細(xì)胞的壞死性凋亡。ZBP1在RIPK1缺乏的角質(zhì)形成細(xì)胞中感知內(nèi)源性核酸，募集RIPK3并磷酸化MLKL激活壞死性凋亡，從而誘導(dǎo)IL-17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[32]。Honda等[33]發(fā)現(xiàn)RIPK3還能以不依賴壞死性凋亡的方式激活角質(zhì)形成細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞因子與趨化因子的表達(dá)，使得中性粒細(xì)胞在皮損部位聚集，促進(jìn)銀屑病的炎癥發(fā)展。去泛素化酶抑制RIKP1介導(dǎo)的角質(zhì)形成細(xì)胞壞死性凋亡并改善皮膚炎癥[34]。

GSK2982772是RIPK1的小分子抑制劑，經(jīng)研究口服GSK2982772能減輕銀屑病患者的表皮厚度及抑制皮膚炎性T細(xì)胞的浸潤(rùn)[35]。然而，Jiang等[36]和Zhang等[37]研究表明藥物鈴蘭毒甙和杠柳苷元卻能通過誘導(dǎo)細(xì)胞壞死性凋亡來改善銀屑病小鼠模型的皮損，發(fā)揮治療銀屑病作用。因此，皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞的壞死性凋亡在銀屑病中具體作用仍有待進(jìn)一步研究。

2.3 銀屑病與鐵死亡 關(guān)于鐵死亡及其與炎癥性疾病之間關(guān)系的研究表明，鐵死亡不同于細(xì)胞凋亡，它具有免疫原性，能通過釋放DAMPs和警報(bào)素來放大一系列炎癥反應(yīng)[38，39]。在銅綠假單胞菌和結(jié)核分枝桿菌感染及非感染性炎癥性疾病如動(dòng)脈粥樣硬化和缺血/再灌注損傷等中均觀察到鐵死亡，并發(fā)現(xiàn)鐵死亡可能會(huì)促進(jìn)這些炎性疾病的發(fā)展[39]。此前一項(xiàng)對(duì)銀屑病樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相比于未受累的皮膚及健康對(duì)照組，銀屑病皮損內(nèi)的GPX4表達(dá)降低、胞內(nèi)鐵增加及胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)xc-受抑制，提示銀屑病皮損中可能存在鐵死亡[40]。然而關(guān)于銀屑病中發(fā)生鐵死亡的細(xì)胞及其具體作用尚不很明確。Shou等[41]最近研究發(fā)現(xiàn)，相比于正常皮膚，銀屑病樣本表皮各層的GPX4幾乎未見表達(dá)，角質(zhì)形成細(xì)胞脂質(zhì)過氧化增強(qiáng)，且一系列結(jié)果表明細(xì)胞水平脂質(zhì)氧化與Th22/Th17通路呈正相關(guān)。此外，Vats等[42]研究發(fā)現(xiàn)，盡管紫外照射后角質(zhì)形成細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞焦亡和鐵死亡等多種RCD，但鐵死亡是導(dǎo)致急性紫外照射驅(qū)動(dòng)的皮膚壞死性炎癥的關(guān)鍵細(xì)胞死亡方式，表明鐵死亡可能是紫外照射相關(guān)皮膚病的重要機(jī)制，進(jìn)一步支持其對(duì)皮膚炎癥的促進(jìn)作用。

用鐵死亡抑制劑Fer-1處理IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠，相比于對(duì)照組，F(xiàn)er-1下調(diào)TNF-α、IL-17和IL-23等細(xì)胞因子水平，從而減輕了IMQ誘導(dǎo)的銀屑病樣皮膚炎癥[41]。這能部分闡述銀屑病中角質(zhì)形成細(xì)胞鐵死亡的作用，其能在疾病中出現(xiàn)并能放大銀屑病炎癥反應(yīng)。

2.4 銀屑病與細(xì)胞焦亡 目前認(rèn)為細(xì)胞焦亡能通過活化并釋放細(xì)胞因子從而促進(jìn)銀屑病表皮炎癥發(fā)展[43]。有研究表明在銀屑病當(dāng)中存在NLRP3炎癥小體通路和AIM2炎癥小體通路激活的細(xì)胞焦亡，炎癥小體激活可觸發(fā)caspase 1活化，caspase 1蛋白水解活化IL-1β和IL-18，有活性的IL-1β和IL-18激活I(lǐng)L23/Th17通路，誘導(dǎo)大量炎性細(xì)胞因子和趨化因子分泌，進(jìn)而引起皮膚炎癥和表皮過度增殖[44]。在銀屑病發(fā)病機(jī)制中具體是什么細(xì)胞發(fā)生焦亡且產(chǎn)生促炎效果還并不明確。有學(xué)者認(rèn)為NLRP3炎性體的激活主要通過中性粒細(xì)胞而不是角質(zhì)形成細(xì)胞或T細(xì)胞發(fā)生[45]，也有研究發(fā)現(xiàn)抑制NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞焦亡可以改善IMQ誘導(dǎo)的小鼠銀屑病樣皮膚炎癥[46]。此前還有研究認(rèn)為角質(zhì)形成細(xì)胞內(nèi)雙鏈DNA會(huì)導(dǎo)致AIM2炎癥小體活化并促進(jìn)其發(fā)生焦亡[44]。因此關(guān)于銀屑病發(fā)病機(jī)制中發(fā)生焦亡的是何種細(xì)胞及其如何影響炎癥發(fā)展還需要更進(jìn)一步的探索。此外，盡管炎癥小體的活化與焦亡密切相關(guān)，研究表明炎癥小體的活化并不一定引起細(xì)胞焦亡，如在低GSDMD表達(dá)的細(xì)胞中炎癥小體活化能引起細(xì)胞凋亡等[47]，而且非經(jīng)典途徑引起的焦亡通過誘導(dǎo)K+的流出觸發(fā) NLRP3炎性體的形成。在銀屑病組織中盡管NLRP1/3和AIM2等炎癥小體的水平增加，但其對(duì)銀屑病炎癥影響可能不局限于引起細(xì)胞焦亡[48]。

藥物安石榴甘抑制caspase 1和IL-1β的激活可減輕銀屑病癥狀[49]。富馬酸二甲酯是一類在歐洲等地區(qū)用于銀屑病治療的一線藥物，研究發(fā)現(xiàn)富馬酸二甲酯也能使GSDMD失活并抑制焦亡[50]，此外藥物環(huán)黃芪醇通過抑制細(xì)胞焦亡能改善IMQ誘導(dǎo)的小鼠皮膚炎癥[46]。這些藥物的治療均提示抑制銀屑病中細(xì)胞焦亡可能是治療銀屑病的潛在治療靶點(diǎn)。

3 結(jié)語(yǔ)

銀屑病作為一種炎癥性疾病，其皮損內(nèi)存在多種形式調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡。銀屑病中細(xì)胞凋亡異常對(duì)于其典型皮損的發(fā)生來說可能是最重要的，角質(zhì)形成細(xì)胞的抗凋亡能力使得其過度增殖并出現(xiàn)角化不全等。正是角質(zhì)形成細(xì)胞增強(qiáng)的抗凋亡能力，使得它們更容易發(fā)生壞死性凋亡，因此壞死性凋亡對(duì)銀屑病的炎癥發(fā)生可能是更重要的。而銀屑病中發(fā)生的焦亡和鐵死亡等其他炎性細(xì)胞死亡方式則可能通過加重皮膚炎癥狀態(tài)促進(jìn)疾病的發(fā)展。此外，銀屑病中可能存在的各種細(xì)胞死亡方式的串?dāng)_會(huì)進(jìn)一步影響皮膚炎癥。因此，對(duì)銀屑病中細(xì)胞各種死亡方式及其機(jī)制的研究，不僅能推進(jìn)對(duì)銀屑病的理解，更能為銀屑病的治療提供更多的思路與支持。