PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤研究進展

陳 琦 仰珈儀 王秀麗

同濟大學附屬皮膚病醫院/上海市皮膚病醫院，光醫學研究所，上海，200092

皮膚是人體最大的器官，皮膚惡性腫瘤是人類最常見的腫瘤之一，嚴重影響患者身心健康，其發病率隨著人口老齡化現象加重而逐年上升[1，2]。根據細胞來源以及腫瘤生物學行為，皮膚惡性腫瘤分為黑素瘤(melanomatous，MM)和非黑素瘤皮膚癌(non-melanomatous skin cancers，NMSC)。近年來，免疫檢查點抑制劑-程序性細胞死亡蛋白1及其配體1(programmed cell death 1 protein 1 and programmed death-ligand 1，PD-1/PD-L1)通過調節免疫細胞-腫瘤細胞相互作用來充當腫瘤抑制因子，加強免疫系統對腫瘤系統的識別能力，解除免疫抑制，為皮膚惡性腫瘤的治療提供了新的選擇[3]。

自2014年首個PD-1抑制劑被FDA批準用于治療黑素瘤以來，已有6種PD-1抑制劑經FDA或CFDA批準上市，分別是納武利尤單抗(Nivolumab)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)、西米普利單抗(Cemiplimab)、特瑞普利單抗(Toripalimab)、信迪利單抗(Cindilimab)和卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)；其中Nivolumab及Pembrolizuma被批準用于黑素瘤的治療，Cemiplimab用于轉移性或局部晚期皮膚鱗狀細胞癌的治療。另有3種PD-L1抑制劑經FDA批準上市，它們分別是阿特朱單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和度伐魯單抗(Durvalumab),見表1。

表1 經FDA/CFDA批準的PD-1/PD-L1抑制劑及其應用

本文就PD-1/PD-L1抑制劑在黑素瘤、皮膚鱗狀細胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)、基底細胞癌(basal cell carcinoma，BCC)、默克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma，MCC)、軟組織肉瘤及其他皮膚惡性腫瘤中的應用及研究進展作一綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤

1.1 黑素瘤 自早期臨床試驗以來，PD-1抑制劑在黑素瘤治療中的發展就引起了極大的關注。獲批的PD-1抑制劑包括Nivolumab和Pembrolizumab，且在大量臨床試驗中都已取得令人較為滿意的療效[4，5]。Toripalimab也于2018年被CFDA批準用于晚期黑素瘤的二線治療[6]。BRAF基因突變是黑素瘤較常見的基因突變，有該突變的晚期黑素瘤患者的一線治療藥物為BRAF/MEKi抑制劑，有研究表明PD-1抑制劑和BRAF/MEKi治療后的患者總生存期(overall survival，OS)分別為39.5個月和13.2個月，提示治療晚期黑素瘤PD-1抑制劑療效優于BRAF/MEKi[7]。然而其總體響應率不高仍是制約該藥在臨床中大規模使用的因素之一，PD-1抑制劑與其他療法聯合治療黑素瘤可通過潛在免疫原性作用增強腫瘤的免疫原性，從而提高PD-1抑制劑對免疫應答的調節作用。CTLA-4抑制劑可增強T細胞的活化和增殖，Nivolumab聯合CTLA-4抑制劑治療黑素瘤后發現患者無進展生存期(progression free survival，PFS)和客觀反應率(objective response rate，ORR)更高，表明PD-1抑制劑聯合CTLA-4抑制劑可能會提高PD-1抑制劑的響應率[8]。Pembrolizumab聯合溶瘤病毒治療晚期黑素瘤后發現，患者耐受性良好，ORR為62%[9]。Sundahl等[10]在一項2期臨床試驗中發現放射治療與Nivolumab聯合作用時，一部分PD-1抑制劑評分較低的患者僅在放射治療后開始對PD-1抑制劑響應。另外，尚有PD-1抑制劑聯合β干擾素、阿扎胞苷和依魯替尼治療黑素瘤等臨床試驗正在進行[11]。Toripalimab聯合阿西替尼治療亞洲人轉移性黏膜黑素瘤Ib期臨床研究表明，該聯合治療耐受性良好，表現出了良好的抗腫瘤作用[12]

目前，聯合治療是PD-1抑制劑治療黑素瘤的趨勢，隨著免疫療法的發展,組合方式也越來越多樣化。由于患者的個體差異、基因突變、性別等因素,不同患者對于不同療法的響應率可能存在差異[13]。因此,在強調聯合治療的同時,也應注重個體化治療。PD-L1抑制劑治療黑素瘤的響應率略低于PD-1抑制劑[14，15]，但PD-L1抑制劑的三級以上相關不良反應低于PD-1抑制劑[16]。隨著對PD-1/PD-L1抑制劑的深入研究以及聯合治療方案逐漸成熟，聯合治療有望成為黑素瘤患者新的福音。

1.2 皮膚鱗狀細胞癌(cSCC) 在一項開放性II期臨床試驗(NCT02760498)中，有59例轉移性或局部晚期cSCC患者接受了Cemiplimab治療，劑量為每2周3 mg/kg，靜注30 min，ORR為47%，其中完全緩解(complete remissions，CR)為7%，部分緩解(partial remissions，PR)為40%[17]。另一項I期臨床試驗(NCT02383212)中，26例轉移或晚期皮膚鱗癌患者ORR為50%[18]。基于以上兩項試驗，Cemiplimab于2018年9月獲FDA批準用于轉移性或局部晚期cSCC。

此外，有7例cSCC患者應用Nivolumab治療，每2周給藥劑量為3 mg/kg或200 mg，8～78周后，PFS為6～19.5個月，其中1例侵襲性、低分化復發性cSCC患者經Nivolumab和西妥昔單抗聯合治療后完全緩解，5例患者部分緩解，PFS為28～48周[19-21]。在另一篇病例報道中，3例cSCC患者在放化療療效不佳的情況下使用劑量為每2周3 mg/kg的Nivolumab后，ORR為100%，其中CR為33%，PR為67%[22]。

還有一項Pembrolizumab治療不可切除或化療cSCC患者的I期臨床試驗(NCT02883556)結果顯示，19例患者的ORR達到42%，其中CR為5%，PR為37%，FPS為28周，其中1例患者因2級結腸炎停用，其他不良反應(皮疹、瘙癢、疲勞、甲狀腺功能障礙、腹瀉)占63%，給藥劑量為每3周200 mg，治療周期2年[23]。另一項Pembrolizumab治療105例cSCC患者的II期臨床研究顯示，治療后患者ORR為34.3%，其中CR為3.8%，PR為30.5%[24]。有病例報道顯示經Pembrolizumab治療后，有3例晚期鱗癌患者完全緩解，11例部分緩解，PFS為12～48周[19，20，25，26]。此外，Lavaud等[27]應用Pembrolizumab聯合放射療法治療4例晚期cSCC患者后，ORR達100%，其中CR為25%，PR為75%，由此推測PD-1抑制劑聯合放射療法治療晚期cSCC可提高療效。

目前，已有大量研究表明PD-1抑制劑Cemiplimab(FDA批準適應癥)、Nivolumab及Pembrolizumab用于治療轉移性、局部晚期或者復發性cSCC的有效性及安全性，但反應率有所不同，這可能與cSCC的嚴重程度差異有關。

1.3 基底細胞癌(BCC) 在一項I期臨床實驗中，研究者對1例轉移性BCC使用Cemiplimab治療，每2周靜注10 mg/kg，24周后患者PFS為32周，未報道出現CR的患者[28]。2例轉移性BCC患者經Nivolumab治療，其中1例CR，1例PR，PFS為116周，其中1例有肝移植病史的患者PFS為22周[19，29]。

病例報道示5例BCC患者應用Pembrolizumab治療，劑量為每3周2 mg/kg，2例CR，3例PR，PFS為12～72周[30-34]。Chang等[35]對16例不可切除或轉移性BCC患者應用Pembrolizumab治療，9例(6例有轉移性疾病)接受Pembrolizumab單藥治療，每3周200 mg，7例(3例有轉移性疾病)接受Pembrolizumab聯合口服維莫德吉(150 mg)，其中單藥治療組CR為11%，PR為33%，SD為44%，DP為11%，1例患者出現嚴重不良反應(低鈉血癥)，聯合治療組CR為29%，PR為14%，SD為57%，1年PFS為70%。研究者認為聯合治療組反應率并不優于Pembrolizumab單藥治療組。

1.4 默克爾細胞癌(MCC) MCC是一種侵襲性皮膚癌，發病與紫外線照射和默克爾細胞多瘤病毒(MCPyV)感染有關，據報道，MCC細胞表面常表達PD-L1，且MCPyV特異性T細胞常表達PD-1[36]。一項多中心II期臨床研究(NCT02155647)中，88例轉移性MCC患者經Avelumab治療后，CR為11%，PR為22%，PFS為6～28周，11%患者發生3級或4級不良事件，如淋巴球減少癥、間質性腎炎[37]。在另一項Avelumab治療29例晚期MCC患者的研究中，給藥劑量為每2周10 mg/kg，結果示ORR為62.1%，且患者耐受性良好，未發生嚴重不良事件[38]。

在一項II期臨床中，26例未接受系統性治療的晚期MCC患者接受Pembrolizumab治療，給藥劑量為每3周2 mg/kg，治療后CR為15%，PR為48%，PFS為9～39周，其中有2例患者發生3級或4級不良事件，在停藥后緩解[36]。此外，一項I/II期臨床研究對25例轉移性MCC患者進行了Nivolumab治療，給藥劑量為每2周240 mg，治療后CR為14%，PR為55%。另有病例報道示轉移性MCC患者經Nivolumab治療后PFS為32～40周，有20%患者出現3級或4級不良事件[39，40]。

研究表明PD-L1抑制劑Avelumab和PD-1抑制劑Nivolumab、Pembrolizumab均可用于治療轉移或晚期MCC，在這3種免疫療法中，只有Avelumab是被FDA批準可用于轉移性MCC的治療。

1.5 皮膚T細胞淋巴瘤 蕈樣真菌病(MF)和塞氏病綜合征(SS)是皮膚T細胞淋巴瘤最常見的亞型，患有晚期MF或SS的患者中位OS僅為5年[41]，MF和SS的T細胞表面常表達PD-1，因此PD-1抑制劑可用于治療這兩種疾病。一項Pembrolizumab治療24例晚期MF和SS患者的研究中，給藥劑量為每3周2 mg/kg，治療后ORR為38%(CR為8%，PR為30%)，未發生嚴重的不良事件[42]。另一項Ib期臨床研究表明，13例MF患者經Nivolumab治療后，PR為15%，PFS為7～35周，2例SS患者經Nivolumab治療后ORR為0%，這15例患者中有15%因肺炎、膿毒癥或肌炎等不良事件停止治療[43]。

1.6 軟組織肉瘤 目前，已有許多研究表明PD-1抑制劑可用于治療多種肉瘤，包括平滑肌肉瘤、未分化多形性肉瘤、卡波西肉瘤(KS)和血管肉瘤。Pembrolizumab單獨或聯合環磷酰胺治療平滑肌肉瘤的CR/PR為0%，SD為23%～60%，DP為67%～77%[44]。也有Nivolumab治療難治性平滑肌肉瘤的報道，給藥劑量為每2周3 mg/kg[45]。Pembrolizumab單獨或聯合環磷酰胺治療未分化多形性肉瘤的CR為0%～10%，PR為0%～30%，SD為30%～42%，DP為30%～58%[44]。一項Pembrolizumab治療10例唇肉瘤患者的研究中，PR為20%，SD為40%，PD為40%，6%的患者因腎炎或肺炎等停止治療，最常見的3級或以上不良事件是貧血和其他血液系統異常[46]。

KS的發生發展與人類免疫缺陷病毒(HIV)和人類皰疹病毒8(HHV-8)共同感染有關，這兩種病毒感染T細胞后，T細胞功能受損，細胞表面的PD-1表達增加[47]，因此PD-1抑制劑可用于治療KS。一項Nivolumab治療8例HIV感染的KS患者和Pembrolizumab治療1例KS患者的隊列研究中，給藥劑量分別為Nivolumab每2周3 mg/kg，Pembrolizumab每3周200 mg，治療后患者ORR達66.7%(CR為11%，PR為55.7%)，PFS為6～26周，且未發生嚴重不良反應[48]。此外，也有Pembrolizumab治療頭皮血管肉瘤和Nivolumab-西妥昔單抗聯合治療肉瘤樣癌后完全緩解的報道[49，50]。

1.7 其他皮膚惡性腫瘤 Pembrolizumab治療1例廣泛轉移的皮脂腺癌患者研究中，給藥劑量為每3周2 mg/kg，24周后出現PR，PFS為48周，但該患者在治療過程中因繼發性腎上腺功能不全而中斷治療[51]。也有Pembrolizumab治療惡性周圍神經鞘腫瘤的研究，給藥劑量為每3周10 mg/kg或200 mg，治療21周或18周[52]。

2 PD-1/PD-L1抑制劑不良反應

PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚腫瘤主要通過阻斷PD-1/PD-L1通路，調節T細胞活性介導免疫激活，進而發揮抗腫瘤作用，在該過程中，亦可誘發免疫相關的不良反應，影響患者皮膚、消化系統、內分泌系統、呼吸系統等，對相應臟器造成不同程度的損傷[53]，如Pembrolizumab治療黑素瘤常見不良反應為疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉、皮疹、關節痛、惡心、甲減等，Nivolumab治療黑素瘤常見不良反應為疲乏、皮膚瘙癢、腹瀉、皮疹、惡心、白癜風、關節痛、無力、便秘、甲減、食欲減退等，Avelumab治療MCC常見不良反應為疲乏、輸注相關不良反應、皮疹、惡心、腹瀉、皮膚瘙癢、無力、食欲減退、斑丘疹。發生免疫相關不良反應后，糖皮質激素常作為首選，但療程不宜過長，以免影響藥物療效或造成機會感染[53]。了解不同免疫抑制劑的不良反應對于臨床指導用藥及治療后對不良反應的監測至關重要。

3 小結

PD-1/PD-L1抑制劑治療黑素瘤有效，聯合治療或成為提高治療響應率的研究方向。PD-1/PD-L1抑制劑在晚期cSCC、BCC、MCC、皮膚軟組織肉瘤、皮脂腺癌和惡性周圍神經鞘腫瘤中有一定應用價值，但PD-1抑制劑在皮膚T細胞淋巴瘤中的療效不明顯。目前，免疫療法治療腫瘤已經得到大量應用，腫瘤微環境在腫瘤發生發展及治療中具有較大的影響作用，但如何進一步提高PD-1/PD-L1抑制劑治療皮膚惡性腫瘤的響應率和安全性，仍需要更多的深入研究。