氣溶膠顆粒在人體呼吸道內沉積分布的數值模擬研究

陳兆閱（通信作者）

復旦大學附屬中山醫院廈門醫院耳鼻喉科 （福建 廈門 361015）

隨著工業的不斷發展和城市化進程的加快，工業廢氣和汽車尾氣排放增加，空氣污染日益嚴重。其中霧霾顆粒物可引發鼻炎、鼻竇炎、咽喉炎、喉癌等上呼吸道疾病及氣管炎、支氣管炎、肺癌、慢性阻塞性肺病等下呼吸道疾病[1]。此外，SARS、H1N1流感、中東呼吸綜合征、新型冠狀病毒肺炎等呼吸道傳染病的暴發，也嚴重威脅著人類健康[2]。無論是霧霾顆粒，還是呼吸道傳染病的病毒顆粒，主要都是以氣溶膠或飛沫的形式進入人體呼吸道從而致病的，因而關于氣溶膠的研究逐漸引起學者們的重視[3]。然而，當前對氣溶膠與人體的交互機制、致病機理等方面的研究非常有限[4]。由于人體呼吸道結構復雜、腔道彎曲不規則、管徑狹窄、呼吸道黏膜脆弱且神經末梢豐富，不管是通過儀器直接進入人體測量，還是通過建立物理實驗模型，深入研究呼吸道內的流體力學規律，如氣溶膠顆粒在呼吸道內的沉積規律等，均較為困難。計算機數值模擬仿真模型是研究氣溶膠顆粒物在呼吸道內的沉積規律的較為理想的研究方法。本研究基于健康志愿者呼吸道CT 掃描數據，建立了50名正常人呼吸道整體數值仿真模型，采用計算機流體力學方法，模擬國人吸氣過程中氣溶膠顆粒物隨著吸入氣流在呼吸道內的運動和沉積過程，對比研究了不同粒徑大小的氣溶膠顆粒物在呼吸道內沉積分數差異，以探討氣溶膠顆粒在人體呼吸道內的致病機理，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2021年1—12月本研究共招募50名健康志愿者參與。由一名高年資耳鼻喉科主治醫師和一名高年資呼吸內科主治醫師通過詢問病史、?？企w格檢查、鼻內鏡檢查、電子喉鏡檢查等篩選50名健康志愿者，其中男28例，女22例，年齡18～50歲，平均（37.16±3.25）歲。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，志愿者均對本研究知情并簽署知情同意書。

納入標準：18歲以上，發育正常；近期內無上呼吸道疾病和下呼吸道疾病。排除標準：患有影響呼吸道正常通氣的疾病，如鼻中隔偏曲、鼻息肉、鼻竇炎、慢性鼻炎、呼吸道腫瘤等；既往有上呼吸道、下呼吸道外傷或手術史，如鼻腔、鼻竇、喉部手術，氣管、支氣管、肺部、胸腔等外傷或手術史；鼻畸形、先天性腭裂、胸廓畸形等影響呼吸道正常解剖或呼吸功能；近期有上呼吸道感染、傳染病等急性期疾病；懷孕、備孕、幽閉恐懼癥等不適合進行CT掃描；不理解或者不愿簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 呼吸道低劑量薄層CT 掃描

志愿者于檢查室內靜坐休息20 min，室內溫度20 ℃；囑志愿者通過擤鼻涕、清嗓子、輕聲咳嗽等方式，仔細清理干凈鼻腔、口腔、咽喉和氣管支氣管內的分泌物，確保整個呼吸道內無異常分泌物存留。檢查全程志愿者保持閉口經鼻均勻呼吸，避免頭部晃動和吞咽動作，以免造成CT 偽影。再次告知志愿者本研究的目的、流程、配合方法、可能發生的意外及其注意事項，隨后進行上呼吸道和下呼吸道低劑量薄層CT 掃描（聯影，uct760），掃描范圍從篩頂到肺底，包括整個鼻腔、鼻竇、咽喉、氣管、支氣管，層厚為3 mm，窗寬為2 000 Hu，窗位為400 Hu；掃描數據保存為DICOM 文件。

1.2.2 呼吸道三維模型建立

本研究采用醫學三維重建軟件Mimics 對呼吸道進行三維重建。在Mimics 中導入采集的DICOM格式的上呼吸和下呼吸道CT 影像數據，重建完整的呼吸道的三維幾何模型。呼吸道三維幾何模型由上呼吸道（鼻腔、咽腔、喉腔）和下呼吸道（氣管、前3級支氣管）構成。

1.2.3 呼吸道氣流流場及氣溶膠顆粒物運動沉積過程數值模擬

采用ANSYS 公司提供的ICEM CFD 軟件對呼吸道三維模型進行網格劃分。網格劃分采用非結構化的四面體網格形式。進行網格無關性驗證，確保計算結果是網格無關解。呼吸道三維模型節點數約為5.7×105，模型的網格數量約為2.98×106。

采用Fluent 軟件對呼吸道氣流流場及顆粒物運動過程進行數值模擬。數值模擬的所有計算參數和計算邊界條件均參照文獻模擬真實人體平靜呼吸情況進行設定[5]。氣流流場設定為k-ε 湍流模型。為了簡化計算，本研究進行以下假設：顆粒相處于稀相狀態，顆粒物之間的相互碰撞忽略不計，顆粒物的運動不影響氣相流場；顆粒物不發生分裂或破碎；顆粒相密度遠大于氣相流密度；顆粒物的形狀為規則的球體；單個顆粒在流場中運動時，只考慮顆粒所受重力、Stokes 阻力和Saffman 升力，顆粒不受熱泳力影響，不發生布朗運動。設定前鼻孔為氣流入口，支氣管末端為氣流出口。參考正常成人的潮氣量，設定氣流入口的氣流體積流率Q=19.5 L/min，氣流出口的相對壓力邊界P=0 Pa；設定顆粒相的入口速度與氣流體積流率相同，也為19.5 L/min，顆粒物密度為1550 kg/m3；呼吸道壁面設定為氣流無滑移、無滲透條件。在入口釋放顆粒，設定顆粒與壁面碰撞時，即被呼吸道壁面的黏液毯捕獲，發生沉積，中止計算。未被捕獲的顆粒隨著氣流運動到支氣管末端時，定義為逸出，即未發生沉積。

1.3 觀察指標

計算氣溶膠顆粒在呼吸道內的沉積分數，沉積分數=沉積數/氣溶膠顆粒總數。本研究中，從模型入口投放的氣溶膠顆粒數總數為446個，分別模擬粒徑為1、2.5、10 μm 時，氣溶膠顆粒物在志愿者呼吸道數值模型中的運動和沉積過程，分別統計3種粒徑的顆粒物在50名志愿者呼吸道數值模型內的沉積數，計算相應的沉積分數。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。根據50名健康志愿者呼吸道氣溶膠顆粒運動數值模擬結果，分別計算3種不同粒徑大小的顆粒物（粒徑分別為1、2.5、10 μm）在呼吸道內沉積分數。采用單因素方差分析檢驗比較3種粒徑顆粒物沉積分數平均值之間的差異，P＜0.05則3者差異有統計學意義。對P值進行Bonferroni矯正，P＜0.017為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 呼吸道氣流流場的數值模擬分析

本研究共采集了50名健康志愿者的呼吸道CT掃描數據，通過Mimics 軟件對呼吸道進行了三維重建，獲得了50名正常成年人的呼吸道三維數值模型。數值模擬結果顯示，在相同的邊界條件和初始條件下，不同志愿者的呼吸道氣流流場相似；在平靜狀態下，閉口經鼻吸氣時，氣流在鼻腔內的分布主要集中在總鼻道中下部，嗅裂的氣流較少，上頜竇內的氣流約為零，其中在鼻閾處氣流速度較快，形成高速區；在咽喉部，氣流在聲門部出現高速區；在氣管內，氣流形成近似二次分布，氣道中間部氣流速度高，靠近壁面處速度低；在支氣管內，中心處的高速氣流分為2部分，靠近內側出現氣流高速區；在總鼻道中下部，氣流主要以類似直線的形式通過氣道；在嗅裂，氣流主要以拋物線形式經過；在鼻丘附近可見較大漩渦，鼻腔部位可觀察到數量不等的小漩渦；在鼻咽部，氣流流動方向發生急劇變化。

2.2 顆粒物在呼吸道內的沉積分數比較

經正態性檢驗，相同粒徑大小的顆粒物在不同志愿者呼吸道內的沉積分數近似服從正態分布。在本研究中，粒徑分別為1、2.5、10 μm 的溶膠顆粒物在呼吸道內的沉積分數隨著粒徑增加而增大，3者沉積分數差異有統計學意義（P＜0.05），且兩兩比較差異均有統計學意義，見表1。

表1 不同粒徑大小的氣溶膠顆粒在呼吸道內的沉積分數對比（±s）

表1 不同粒徑大小的氣溶膠顆粒在呼吸道內的沉積分數對比（±s）

注：1 μm 沉積分數與2.5 μm 沉積分數相比，aP=0.011；2.5 μm沉積分數相比與10 μm 沉積分數相比，bP=0.013；10 μm 沉積分數與1 μm 沉積分數相比，cP=0.007

粒徑（μm） 沉積數 沉積分數1 89.65±6.18 0.201±0.014a 2.5 172.60±6.27 0.387±0.014b 10 326.47±7.26 0.732±0.016c

3 討論

以往研究氣溶膠顆粒物在呼吸道內的沉積規律，大多以口腔為呼吸道入口建立數值模型[6-8]，少數研究者以前鼻孔為呼吸道入口建立數值模型[9-10]。然而，以往的簡化數值模型、理想化數值模型、單個樣本數值模型等與真實的人體在結構和功能上都存在較大的差異，已無法滿足研究需要。隨著呼吸道流體力學研究的不斷深入，亟待基于真實人體CT 掃描數據的呼吸道數值仿真模型大樣本研究。因此，有必要通過臨床影像數據建立更精確、更貼近真實人體結構的呼吸道模型，用于探討氣溶膠顆粒在人體呼吸道的作用機制。此外，已發表的文獻大多是基于單個人體數值模型的研究，缺少大樣本的醫學統計學研究，因而研究結果難以推廣到整個人群。

本研究通過統計50名健康志愿者的呼吸道薄層CT 掃描數據，建立了較大樣本量的正常人呼吸道數值仿真模型；在相同的邊界條件和初始條件下，探討不同個體呼吸道氣流流場的共性特征，通過統計學分析比較了不同粒徑大小氣溶膠顆粒物的沉積分數差異；本研究發現，盡管不同個體間呼吸道內部結構存在差異，例如，前鼻孔、鼻腔鼻道、咽喉腔、聲門裂、氣管等的形狀、大小等不同，呼吸道氣流流場分布的細節存在一定的差異，但氣流流場分布的總體規律大體相似；在閉口經鼻吸氣時，鼻閾和聲門處氣流速度較快，氣流在鼻腔內的分布主要集中在總鼻道中下部，嗅裂氣流較少，上頜竇內幾乎無氣流通過，這與鼻腔的解剖結構特點和鼻腔的功能是相適應的，進一步證實了蘇英鋒等[11]的研究結果。鼻閾是鼻腔內最狹窄的部位，此處的氣流速度最快，是呼吸道的限流區，形成鼻阻力，有利于肺泡的擴張，使氣體在肺泡內充分進行氣體交換；由于慣性作用，氣流通過鼻閾進入固有鼻腔后，主要分布在鼻腔下半部分，即總鼻道中下部，少量氣體進入鼻腔上段的嗅裂、上鼻道，由于鼻腔較鼻閾寬敞，因而氣流速度變慢，便于鼻腔粘膜對吸入的空氣進行加溫加濕。氣流通過鼻咽部時，行進方向發生較大弧度的拐彎（接近90°），由從前（鼻腔）向后（鼻咽部）轉變成從上（鼻咽部）向下（口咽部）。進入口咽部后，氣流由于慣性作用沖擊口咽部后壁，在喉部，由于聲門處較窄，氣流在聲門再次出現高速區，在氣管內，氣流形成近似二次分布，氣道中間部氣流速度高，靠近壁面處速度低，在支氣管內，中心處的高速氣流一分為二，靠近內側出現氣流高速區。

以往研究表明，對于微米級的吸入顆粒物，影響其在呼吸道內運動和沉降分布的主要因素是慣性[5]。當氣流流經幾何形狀、結構變化劇烈或者曲率較大的呼吸道管腔時，顆粒物容易在慣性的作用下碰撞，沉積到壁面，進而被呼吸道表面的黏液毯捕獲。本研究通過統計研究分析發現，相同粒徑大小的顆粒物在不同健康志愿者呼吸道內的沉積分數大致呈正態分布，顆粒物在呼吸道內的沉積分數隨粒徑增大而增大（10 μm 沉積分數>2.5 μm 沉積分數>1 μm 沉積分數）。這是由于密度相同時，顆粒物的質量是粒徑的3次方，因而粒徑越大質量越大，慣性越大，沉積分數也就越大，更容易在呼吸道內發生沉積；而粒徑越小，則更容易從支氣管末端逸出，進入肺泡。當粒徑為10 μm 時，沉積分數為0.732，表明大于2/3的顆粒物在呼吸道內發生了沉積，且進一步觀察數值模型發現，顆粒物主要沉積在上呼吸道的鼻腔前段；當粒徑為1 μm 時，沉積分數為0.201，即不到1/3的顆粒物在呼吸道內發生沉積，大部分可直接被吸入肺泡。因此可見，致病的氣溶膠粒徑越大，重力越大，慣性也越大，顆粒物在重力作用下易在總鼻道中下部主要氣流流經的區域和鼻咽部氣流方向發生劇烈變化的區域發生沉積，更容易對上呼吸道，尤其是鼻腔前部造成損傷；粒徑越小，重力越小，慣性也越小，易跟隨氣流進入下呼吸道對肺泡造成損傷。在臨床中病毒的典型粒徑小于0.3 μm，細菌的典型粒徑范圍在0.25～8 μm[12]；基于本研究結果，病毒顆粒的粒徑小于細菌的粒徑，理論上病毒比細菌更易進入小氣道和肺泡，這在一定程度上解釋了病毒性肺炎的主要病理損害部位是小氣道和肺泡。同時，基于本研究結果發現，霧化藥物的粒徑越小越容易進入肺泡，治療肺部感染效果可能越好。當然數值模擬研究方法有其自身的局限性，不能取代真正的臨床試驗，臨床上尚需進一步深入研究，取得循證醫學證據進行論證。

綜上所述，本研究應用計算機流體力學的方法，基于CT 掃描數據重建了較大樣本量的中國人呼吸道數值仿真模型；并應用統計學方法，比較了3種粒徑不同的顆粒物在呼吸道內的沉積分數差異發現，氣溶膠顆粒物在呼吸道內的沉積分數隨著粒徑增大而增大。此外，本研究表明，數值仿真模型研究有助于理解氣溶膠在呼吸道內的致病機制，也有助于為吸入性藥物、霧化吸入用醫療裝備的研究和設計提供參考。