益氣強心湯對冠脈慢性完全閉塞病變心衰患者心室重構影響

王 鑫 侯躍輝 李小軍 張 立 陸 弋

冠脈慢性完全閉塞病變（chronic totalocclusion，CTO）代表冠狀動脈狹窄100%已存在3 個月以上，且無順行血流，被認為是冠狀動脈介入治療難題，介入過程中極易引發血管破裂[1]。統計發現，行冠狀動脈造影檢查確診為冠脈CTO 的患者，其中只有約10%接受了經皮冠狀動脈介入治療（PCI），25%～30%接受了冠狀動脈旁路移植術（CABG），大多數患者無法進行血運重建[2]。長期冠脈閉塞引發患者出現心力衰竭，預后較差[3]。近年來中醫藥在改善心衰患者的預后上療效顯著[4-7]。中醫認為，冠脈CTO 引發心衰屬于中醫心衰病范疇，患者久病傷及心臟，耗傷氣機，氣虛則無力鼓動心脈血液運行，血行失暢，瘀血阻滯，五臟失養，氣虛血瘀引發此病。因此，益氣活血、強心利尿為本病重要治則。益氣強心湯是由補陽還五湯聯合真武湯加減化裁而來，補陽還五湯主治氣虛血瘀諸癥，配合真武湯中白芍、白術、茯苓以利小便行水氣，加之葶藶子強心利尿之功，發揮益氣強心、活血利尿。本研究探討益氣強心湯對冠脈CTO心衰患者心室重構影響，現報道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 選取2018 年8 月至2020 年8 月在浙江省臺州醫院就診的冠脈CTO 心衰患者66 例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，各33 例。本研究經醫院倫理委員會審核通過（2020JZ-KY-24）。

1.2 診斷標準 （1）西醫診斷標準：冠脈CTO 診斷符合《慢性完全性閉塞病變經皮冠狀動脈介入指導原則》[8]中標準；慢性心衰診斷符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》[9]中標準。（2）中醫診斷及證型標準：依據《慢性心力衰竭中醫診療專家共識》[10]中氣虛血瘀證診斷：主癥：氣短喘息，乏力，心悸；次癥：倦怠懶言，汗出，語聲低微，面色紫暗。舌紫暗或有瘀斑，舌苔白，脈沉細虛，主癥并加任意2 項次癥，結合舌脈，即可確診。

1.3 納入及排除標準 納入標準：（1）符合冠脈CTO 及心衰中西醫診斷及證型診斷標準；（2）NYHA分級[11]Ⅱ～Ⅳ級患者且預計生存周期＞1 年；（3）患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）伴有病竇綜合征、室上性心動過速等惡性心律失常；（2）嚴重肝腎功能障礙；（3）對治療中西醫藥物所含成分過敏；（4）合并重癥感染及嚴重免疫系統疾病；（5）心臟左室射血分數＞50%；（6）合并惡性腫瘤或精神意識障礙。

1.4 治療方法 對照組均給予西醫常規治療，包括雙聯抗血小板聚集、降低血脂、控制心室率、強心、利尿、擴血管等治療。給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片（批號J20190002，北京諾華制藥有限公司；規格：100 mg，批號SDM700），從50 mg 劑量起，每次50 mg，每日2次；根據患者耐受情況，劑量每2 周倍增1 次，直至達到每次200 mg，每日2 次的目標維持劑量。觀察組在對照組基礎上給予益氣強心湯治療，方劑組成：黃芪40 g，黨參30 g，桂枝12 g，桃仁9 g，紅花、丹參、當歸各12 g，赤芍、川芎各9 g，甘草6 g，葶藶子25 g，茯苓、玉竹各12 g，五味子15 g，白術25 g，白芍12 g，陳皮、清半夏各9 g。水煎服，每日1 劑，早晚溫服共400 mL。若瘀血嚴重，加雞血藤12 g、三七粉3 g；若便秘，加柏子仁12 g、肉蓯蓉9 g。兩組療程均為3 個月。

1.5 觀察指標

1.5.1 心室重構參數 采用德國西門子3000 心臟智能超聲儀器進行超聲心動圖檢查，檢測患者治療前后的左室舒張末期內徑（LVEDD）、左室收縮末期內徑（LVESD）、左室射血分數（LVEF）、每搏輸出量（SV）、左心室后壁厚度（LVPWT）、左心室內徑縮短率（LVFS）、室間隔收縮末期厚度（IVSS）。

1.5.2 心室重構血清學指標 采集患者清晨空腹肘靜脈血10 mL，離心分離血清后采用酶聯免疫吸附測試血清血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮（ALD）、基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、內皮素-1（ET-1）水平。

1.5.3 心肌損傷因子水平 采集患者清晨空腹肘靜脈10 mL，離心分離血清后采用電化學發光免疫法檢測N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）水平，全自動生化分析儀檢測血清肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌酸激酶（CK）水平。

1.5.4 兩組臨床療效及中醫證候評分 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）2002》[12]制定的標準：主癥：氣短喘息，乏力，心悸依據無、輕、中、重計0、2、4、6 分；次癥：倦怠懶言，汗出，語聲低微，面色紫暗依據無、輕、中、重計0、1、2、3 分。

1.6 療效標準 顯效，主次癥基本或完全消失，治療后證候積分減少≥70%；有效，治療后證候積分減少≥30%；無效，治療后證候積分減少不足30%；加重，治療后證候積分超過治療前證候積分。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數。

1.7 統計學方法 應用SPSS 26.0 軟件進行統計；符合正態分布的計量資料以均數±標準差（）描述，組間比較采用獨立樣本t 檢驗，組內比較采用配對樣本t 檢驗；計數資料以例描述，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組冠脈CTO 心衰患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、病程、NYHA 分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組冠脈CTO 患者一般資料比較

2.2 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構血清學指標比較 兩組治療前心室重構血清學指標相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血清AngⅡ、ALD、ET-1、MMP-2 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組CTO 心衰患者心室重構血清學指標比較（）

表2 兩組CTO 心衰患者心室重構血清學指標比較（）

注：觀察組予西醫常規治療聯合益氣強心湯治療；對照組予西醫常規治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；AngⅡ為血管緊張素Ⅱ；ALD 為醛固酮；MMP-2 為基質金屬蛋白酶-2；ET-1 為內皮素-1；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.3 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構參數比較兩組治療前 LVEDD、LVESD、LVEF、SV、LVPWT、LVFS、IVSS 值相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后LVEDD、LVESD、LVPWT、IVSS 值較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），兩組治療后LVEF、SV、LVFS 值較治療前升高，且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構參數比較（）

表3 兩組冠脈CTO 心衰患者心室重構參數比較（）

注：觀察組予西醫常規治療聯合益氣強心湯治療；對照組予西醫常規治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；LVEDD 為左室舒張末期內徑；LVESD 為左室收縮末期內徑；LVEF 為左室射血分數；SV 為每搏輸出量；LVPWT 為左心室后壁厚度；LVFS 為左心室內徑縮短率；IVSS 為室間隔收縮末期厚度；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組冠脈CTO 心衰患者心肌損傷因子水平比較 兩組治療前血清心肌損傷因子水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血清NT-proBNP、CK-MB、CK 水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組冠脈CTO 心衰患者心肌損傷因子水平比較（）

表4 兩組冠脈CTO 心衰患者心肌損傷因子水平比較（）

注：觀察組予西醫常規治療聯合益氣強心湯治療；對照組予西醫常規治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；NT-proBNP 為N 末端B 型利鈉肽原；CK-MB 為肌酸激酶同工酶；CK 為肌酸激酶；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.5 兩組冠脈CTO 心衰患者中醫證候評分比較兩組治療前中醫主癥、次癥評分相比，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后氣短喘息、乏力、心悸、倦怠懶言、汗出、語聲低微、面色紫暗評分較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組冠脈CTO 心衰患者中醫證候評分比較（分，）

表5 兩組冠脈CTO 心衰患者中醫證候評分比較（分，）

注：觀察組予西醫常規治療聯合益氣強心湯治療；對照組予西醫常規治療；CTO 為慢性完全閉塞病變；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.6 兩組冠脈CTO 心衰患者臨床療效比較 治療后觀察組治療后總有效率87.88%（29/33）高于對照組69.70%（23/33）（P＜0.05）。見表6。

表6 兩組冠脈CTO 心衰患者臨床療效比較[例（%）]

3 討論

中醫認為，心為五臟六腑之大主，心病則氣血陰陽均受損耗，心氣心陽虛衰，無力鼓動心脈運行，血液阻滯、血行失暢，五臟失養，脾胃氣血生化失源、痰濕阻滯脈絡，陽虛則水液留滯，可引發心衰。治療以益氣強心為治療大法，采用益氣強心湯治療。益氣強心湯為補陽還五湯及保元湯加減化裁而來，方中黃芪、黨參益氣健脾，脾氣升則氣血行，加之桂枝溫通心陽，心陽溫煦促進心之氣血的運行，直達病機，共為君藥；桃仁、紅花、赤芍、川芎活血化瘀，瘀血去而新血生，助君藥增強藥力，使得心絡通暢，心血運行順暢，心氣充足共為臣藥；佐以葶藶子平喘、利水、消腫，合茯苓增強滲濕之功，促進水液運行，減輕皮膚腫脹。丹參活血化瘀且除煩安神、當歸活血補血，祛除體內邪氣、扶助人體正氣，白術益氣健脾、燥濕利水，為佐助藥，增強君藥藥力；半夏、陳皮燥濕化痰，痰濁去可促進脾胃氣機正常運行，促進氣血新生，濡養心臟；白芍利小便以行水氣。玉竹養陰生津，顧護人體津液；甘草調和諸藥，為使藥。諸藥共用，益氣健脾，化瘀去痰，溫陽利水，促進心之氣血運行。

藥理研究發現，黃芪有效成分黃芪總皂苷可減輕心肌損傷，保護血管內皮細胞，黃酮類成分能抑制MAPK 通路關鍵蛋白過度磷酸化以及環氧化酶-2 表達，減輕CK-MB、CK 水平，改善細胞炎癥環境[13]。黃芪-當歸藥對可以參與心肌能量代謝，對于心室重構參數具有明顯改善，其作用機制被認為可能與調節血管內皮生長因子及其受體信號通路密切相關，進而促進血管新生，保護血管壁，促進一氧化氮的釋放，通過舒張血管以下調AngⅡ及MMP-2 水平，改善血管局部炎性反應因子的表達[14]。桂枝可發揮擴血管作用，其擴血管機制可能與激活相關通路有關[15]。葶藶子可通過抑制腎小管對Na+、Cl-和水的重吸收發揮利尿作用；其正性肌力作用與有效成分葶藶苷密切相關，增強左室收縮期壓力、改善心室重構血清學指標及參數，通過增強心功能以改善心臟血流動力學，葶藶子的乙醇、水部位組分是其發揮抗心衰作用的有效部位[16]。

AngⅡ通過引起心肌細胞肥大、心肌間質纖維化導致心肌細胞凋亡，誘發心室重構發生，促進其他細胞因子的生成，通過信號反應形成復雜的神經內分泌-細胞因子網絡，引起心肌肥厚、細胞凋亡和心肌纖維化，參與心室重構[17]。AngⅡ可刺激ET-1、ALD、NT-proBNP 等細胞因子的釋放，這些活性物質共同參與心室重構的過程，其原因與冠脈CTO 引發冠脈缺血、心肌細胞壞死密切相關。MMP-2 多以酶原的形式存在，其一旦被激活，活化的酶將共同降解細胞外基質成分，導致細胞外基質成分比例失衡。MMP活性的調節失控，可導致心肌纖維化、心室重構發生[18]。本研究結果發現，益氣強心湯聯合西醫治療可降低AngⅡ、ALD、ET-1、MMP-2 水平，降低心肌損傷因子水平，保護心肌細胞，改善心室重構。

綜上，益氣強心湯治療冠脈CTO 心衰患者療效顯著，可降低中醫證候評分，減輕心肌損傷，逆轉心室重構，保護受損心肌細胞，提高預后水平。