IgG4 相關性涎腺炎一例及文獻復習

楊夢蝶 馬衍慧

IgG4 相關性疾病是一種全身系統性疾病，其累及器官和組織眾多，但現對于累及涎腺的IgG4 相關性疾病即IgG4 相關性涎腺炎的報道和研究仍較少，盡早診斷和規范治療對患者的預后至關重要。本文報道1 例IgG4 相關性涎腺炎病例，結合相關文獻資料以提高對該疾病的認識。

1 病例資料

患者，女，66 歲，因“右側腮部腫大2 個月”于2021 年7 月6 日入院。患者入院2 個月前出現右側腮部腫大，無明顯疼痛，伴雙眼腫脹、口干眼干，2021年7 月2 日超聲提示雙側頜下腺腫大伴回聲彌漫性改變，右側明顯（右側大小約43 mm×27 mm，左側大小43 mm×12 mm），附見：雙側淚腺增大伴回聲彌漫性改變，考慮“Mikulicz 病”可能；查IgG4 8.29 g/L（參考范圍＜1.35g/L），腫瘤指標中：糖類抗原724 40.6IU/mL（參考范圍0～6 IU/mL），鱗狀細胞癌相關抗原4.860 ng/mL（參考范圍0.011～2.500 ng/mL），高于正常值，余處于正常范圍；抗核抗體譜、免疫球蛋白5項、抗髓過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3 抗體、抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、肝炎、艾滋、梅毒、結核感染特異性T 細胞（T-spot）均正常。既往有高血壓病史10 余年，不規律服藥。

查體：體質量62 kg，體溫、血壓、心率、呼吸等無異常，右側腮部腫大，可觸及約2 cm×2 cm 腫塊，右側頜下可觸及約3 cm×3 cm 腫塊，質韌，無壓痛，邊界清楚，活動度可，左側腮部及頜下未觸及明顯腫塊，雙側頜下淋巴結腫大，邊界清，余淋巴結未觸及腫大，心、肺、腹（-），雙腎區叩痛（-），雙下肢無浮腫。

入院后輔助檢查：血常規、C 反應蛋白（CRP）正常，抗環瓜氨酸肽抗體陰性；血沉22 mm/1 h（參考范圍0～20 mm/1 h），類風濕因子42.0 U/mL（參考范圍0～40 U/mL），IgG4 8.277 g/L，IgE 440 IU/mL（參考范圍＜87 IU/mL），凝血功能：D-二聚體0.566 mg/L（參考范圍0.00～0.55 mg/L），血生化：α-羥丁酸脫氫酶206 U/L（參考范圍72～182 U/L），乳酸脫氫酶241 U/L（參考范圍103～227 U/L），高于正常范圍，余肝酶、心肌酶、腎功能、電解質、糖化血紅蛋白、甲狀腺功能、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、國際標準化比值（INR）均在正常范圍內。

眼科會診查角膜明，淚膜破裂時間10 s，淚液分泌試驗5 mm，診斷為干眼癥。

胃腸鏡病理示：（1）“胃竇”輕度慢性萎縮性胃炎伴輕度腸化特染，Hp（+）；（2）“賁門下”中度慢性萎縮性胃炎伴中度腸化特染；（3）“乙狀結腸息肉”管狀腺瘤，腺上皮輕度異型增生（低級別上皮內瘤變）。頜下腺穿刺病理：穿刺組織3 條，涎腺組織內大量淋巴細胞、部分漿細胞浸潤，淋巴濾泡形成，部分區纖維組織增生（見圖1A-C）。唇腺活檢病理：“唇腺”涎腺組織內見少量淋巴細胞、漿細胞浸潤，其中1 灶＞50/灶（見圖1D）。免疫組化：“右頜下腺穿刺活檢”慢性頜下腺炎伴多量淋巴細胞增生及漿細胞浸潤，IgG4/IgG＞40%（見圖1E），結合免疫組化可符合IgG4 相關性涎腺炎。

圖1 病理學圖片

臨床診斷：IgG4 相關性涎腺炎。7 月13 日起給予甲潑尼龍針120 mg，每天1 次，連續3 d，后減量至60 mg，每天1 次，并加用雷公藤多苷片20 mg，每天2次。7 月23 日甲潑尼龍針改40 mg，每天1 次，雷公藤多苷片加量至20 mg，每天3 次，并加用托法替布5 mg，每天2 次，期間復查IgG4、IgE 逐漸下降，頜下腺腺體體積縮小。8 月2 日改甲潑尼龍片32 mg，每天1 次后出院，現門診規律隨訪，控制良好。本文病例報道經醫院醫學倫理委員會審查通過（批件號：2022-061-A 號）。

2 討論

IgG4 相關性疾病（IgG4-related disease，IgG4-RD）是一種免疫介導的慢性纖維化炎癥性疾病，2018 年被列入我國《第一批罕見病目錄》，據日本的一項流行病學調查，IgG4-RD 的發病率約為（0.28～1.28）/10 萬人[1]。早在1888 年，Mikulicz 報道了1 例累及雙側腮腺、淚腺的IgG4-RD 病例[2]。1995 年，Yoshida 等[3]報道了1 例自身免疫性胰腺炎，且Aithal等[4]發現該疾病與血清IgG4 濃度升高有關，隨后陸續有全身各個系統出現類似組織病理學特征的相關報道，2003 年，Kamisawa 等[5]首次提出系統性IgG4相關自身免疫性疾病的概念，于2010 年被定義為IgG4-RD[6]，并根據所累及的相應器官命名，如IgG4相關性涎腺炎、IgG4 相關性胰腺炎。

目前認為IgG4-RD 的可能發病機制主要包括：（1）遺傳基因學因素[7]；（2）感染誘發B 細胞激活因子信號通路，從而激活Toll 樣受體和NOD 樣受體介導的免疫反應[8-9]；（3）抗原呈遞細胞和補體系統激活[10]；（4）肥大細胞分泌細胞因子及IgE Fc 受體參與免疫調節[7，11]；（5）Th 細胞及T 細胞因子、濾泡性輔助性T細胞大量分泌[12-14]，并促進B 細胞轉化為漿細胞，產生大量漿母細胞[15-16]。

IgG4-RD 多為亞急性起病，主要特征是病變部位的腫瘤性改變、IgG4 陽性漿細胞浸潤、席紋狀纖維化和閉塞性脈管炎，伴或不伴血清IgG4 升高，以受累器官出現炎性結節或腫塊，伴有因腫塊壓迫而引起的相應癥狀或器官功能障礙為臨床表現，而少見發熱、消瘦、乏力等全身癥狀和體征，且約有25%～50%患者出現無痛性淋巴結腫大[17]。IgG4-RD 可累及全身包括膽道、腺體、腹膜后、腎臟、肺、淋巴結等各個器官系統[18-21]，北京協和醫院的兩項隊列研究發現，淋巴結、淚腺、頜下腺、胰腺是最常見受累臟器，多數患者為多器官受累，且分別有94.1%和97.5%的患者血清IgG4 水平升高，并與IgG4-RD 反應指數（responder index，RI）呈正相關[22-23]。IgG4 相關性涎腺炎通常表現為涎腺（頜下腺、腮腺、舌下腺等）無痛性慢性腫脹，因可伴有口干眼干而易與干燥綜合征混淆，但IgG4 相關性涎腺炎患者抗SSA/SSB 等自身抗體多為陰性，并可通過血清及病理學檢查加以鑒別。

目前IgG4-RD 的診斷主要依據2011 年日本制定的綜合性分類診斷標準[24]，包括特征性臨床表現、血清IgG4 升高、組織病理學檢查三個方面。2019 年ACR/EULAR 公布了IgG4-RD 國際分類標準[25]，將計分≥20 分作為分類標準，對臨床、血清學、影像學和組織病理學進行綜合分析，在兩個獨立驗證隊列中分別得到99.2%、97.8%的特異度和85.5%、82.0%的敏感度[26]。本病例中患者右側頜下腺腫大，血清IgG4 升高，組織病理學見IgG4/IgG 陽性漿細胞比例≥40%，2019ACR/EULAR 分類標準總計分為36 分，根據影像學及唇腺活檢結果，同時伴有唇腺及淚腺、淋巴結受累。

在治療方面，2021 年我國IgG4-RD 診治專家共識[27]建議，參考2018 年修訂的IgG4-RD RI[28]對患者病情進行治療前后評估。糖皮質激素是一線治療藥物，根據患者個體化情況調整劑量后絕大多數患者治療反應較好，聯用傳統免疫抑制劑和生物制劑相較于單用糖皮質激素更為有效，并能減少疾病復發。雷公藤多苷片是傳統中藥雷公藤的成藥，可抑制促炎細胞因子、炎性介質的產生和Th 細胞的分化[29-31]；JAK 抑制劑是近年新出現的細胞因子靶向藥物，可通過抑制JAK 和STAT 磷酸化阻斷多種炎癥因子的合成和分泌[32-33]。本病例患者確診IgG4-RD 后給予糖皮質激素治療，病情明顯好轉，后激素減量及聯合雷公藤多苷片、托法替布治療，癥狀平穩，暫未復發，現定期門診隨訪，監測血清學、影像學變化進行療效評估，并監測藥物不良反應。