基于文獻數據挖掘的中醫藥治療強直性脊柱炎血瘀證用藥規律

李 旭 劉 健 方妍妍 賀明玉 王帆帆 韓 琦

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是一種發病率較高的自身免疫性疾病，主要表現為脊柱炎癥和骶髂關節的慢性結締組織病變[1]，與人類白細胞抗原-B27 基因（HLA-B27）密切相關[2]，發病率約為0.3%，男性多于女性[3]。西醫治療常用藥物為非甾體抗炎藥、抗風濕藥及糖皮質激素，具有消炎鎮痛、控制病情發展及降低致殘率等作用，但存在較大的毒副作用。中醫對AS 的認識起源較早，對AS 血瘀證的治療具備豐富的理論基礎與臨床經驗。研究發現，中醫藥治療AS 血瘀證臨床療效確切，可改善患者高凝狀態及免疫炎癥指標[4-5]。本研究對納入的109首方劑進行文獻數據挖掘，探討中醫藥治療AS 血瘀證的組方用藥規律，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源 以“強直性脊柱炎”及“中醫”“中醫藥”“血瘀”為主題詞進行組合檢索，分別檢索中國知網（CNKI）、萬方數據知識服務平臺（WanFang Data）、維普全文數據庫（VIP），篩選建庫以來至2021年9 月中醫藥治療AS 血瘀證的相關文獻，將所有文獻題錄導入NoteExpress 軟件進行文獻整理。

1.2 文獻納入標準 （1）中醫藥治療強AS 血瘀證的臨床研究、名醫驗案等；（2）患者明確診斷為AS，臨床表現符合血瘀證表現[6]；（3）方劑的藥物組成明確且完備；（4）治療效果確切。

1.3 文獻排除標準 （1）疾病診斷不明確，或合并有嚴重的呼吸、循環、泌尿等其它系統器質性病變者；（2）方藥為非口服劑型者；（3）無方劑藥物組成或組成不完全的；（4）方藥組成相同的；（5）綜述、科普類文獻。

1.4 數據提取錄入與規范 依據文獻納入及排除標準進行文獻篩選，運用NoteExpress 文獻管理軟件剔除內容相同及不符合研究標準的文獻，雙人整理核對后共篩選出91 篇文獻，109 首方劑。數據錄入工作由兩人共同審核并錄入安徽中醫藥大學第一附屬醫院信息中心自主研發的數據挖掘系統建立方劑數據庫，從而確保文獻數據挖掘的結果準確無誤。依據《中華人民共和國藥典》[7]和《中藥學》[8]對中藥名稱進行規范化處理，如將“元胡”統一為“延胡索”。藥物的炮制方法不計入藥名，如“制半夏”“法半夏”統一為“半夏”。

1.5 數據統計及挖掘 從SQL Server 數據庫中，調取錄入方劑的信息，導出藥物頻次、藥性、藥味及歸經等結果。應用Liquorice 1.0 繪制復雜網絡圖。SPSS Clementine Client 11.1 Apriori 算法用于進行關聯規則分析，支持度表示兩者同時出現的概率，設置為20%；置信度表示前項出現時后項出現的概率，設置為80%，將得到的最終分析結果導入Excel 2010。采用SPSS statistics 21.0 進行高頻藥物聚類分析。

2 結果

2.1 核心用藥分析 共涉及109 首處方、189 味中藥?；趶碗s網絡分析方法，根據處方中的中藥使用頻次及與其他藥物配伍的頻度，結合網絡圖，圓點大小代表藥物重要程度，圓點間連線代表藥物配伍關系，可以分析出中醫藥治療AS 血瘀證的核心用藥為：當歸、杜仲、川芎、甘草、狗脊、雞血藤、牛膝、獨活、續斷、黃芪、白芍、桑寄生、羌活、赤芍、薏苡仁、桂枝、紅花、熟地黃、秦艽、威靈仙、骨碎補、土鱉蟲、淫羊藿、青風藤、土茯苓。見圖1。

圖1 中醫藥治療強直性脊柱炎血瘀證核心用藥

2.2 藥物的性味歸經 189 味中藥中，對于藥物性味，溫性（807 次）、平性（378 次）、寒性（264 次）使用頻次排名前三（見圖2A）；甘味（815 次）、苦味（773次）、辛味（680 次）使用頻次排名前三（見圖2B）。對于藥物歸經，以歸屬于肝經藥物（1068 次）為主，其次是腎經（615 次）、脾經（563 次）、肺經（347 次），見圖2C。

圖2 189 味中藥藥性、藥味、歸經分布情況雷達圖

2.3 用藥頻次分析 對出現頻次最高的26 味中藥依據其功效進行歸類，可歸納為6 類。將各類藥物依據出現的藥味數進行降序排列，依次為補虛藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥、利水滲濕藥、清熱藥以及解表藥六大類。見表1。

表1 使用頻次前26 味中藥歸類表

2.4 藥物關聯規則分析 （1）藥物3 項關聯規則分析在最小支持度為20%，最小置信度為80%規則下，得到前10 組藥，分析得出中醫藥治療AS 血瘀證時藥物組合是活血化瘀藥或祛風除濕藥配伍活血化瘀藥、祛風除濕藥、補虛藥（見表2）。（2）藥物4 項關聯規則分析在最小支持度為20%，最小置信度為80%規則下，得到前10 組藥，分析得出中醫藥治療AS 血瘀證時藥物組合是祛風除濕藥或活血化瘀藥配伍活血化瘀藥、祛風除濕藥、補虛藥。見表3。

表2 高頻藥物三聯關聯規則及其支持度、置信度、提升度

表3 高頻藥物四聯關聯規則及其支持度、置信度、提升度

2.5 聚類分析 選取使用頻次前16 味中藥進行系統聚類分析，聚類結果見表4，聚類情況見圖3。

圖3 16 味高頻藥物聚類分析樹形圖

表4 16 味高頻藥物聚類結果

3 討論

AS 歸屬中醫“痹證”“歷節”“大僂”等范疇。《素問·痹論》曰“風寒濕三氣雜至，合而為痹也”，后世醫家在此基礎上多有發揮。至清代王清任時，著重強調瘀血對痹證的影響，其在《醫林改錯》中提出“痹證有瘀血”的觀點，倡導活血化瘀以治痹。在現代醫家中，朱良春大師[9]認為，該病具“久病多虛，久病多瘀，久痛入絡，久病及腎”的特點，治療善用益腎壯督、蠲痹通絡之法；婁多峰教授[10]認為，其病機為正氣虧虛、外邪侵襲、痰瘀氣滯，并將其特點概括為“虛邪瘀”，治療以“扶正、祛邪、通絡”為治則；劉健等[11]認為，該病多因脾腎虧虛，而致痰瘀痹阻，加之感受外邪或由外傷及勞累等因素而誘發，治療上扶正祛邪并舉，多用活血化瘀之法。由上述可見，血瘀作為本病致病因素和重要的病理產物，貫穿于疾病發展的始終，活血化瘀通絡之法亦為眾醫家所常用。研究發現，對于AS病程中出現的各種如腰脊活動受限、晨僵、關節疼痛、唇紫、皮下瘀斑等血瘀證表現，運用中醫藥辨證治療，可改善血瘀證狀態，取得較好療效[12-13]，然各醫家依據臨床經驗，所出處方各有側重，故本研究采取文獻數據挖掘探索中醫藥治療AS 血瘀證的用藥規律。

基于復雜網絡分析可見中醫藥治療AS 血瘀證的核心用藥以補虛藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥為主。如用杜仲、續斷、淫羊藿等補肝腎、強筋骨；川芎、紅花、雞血藤等活血通經、散瘀止痛，獨活、威靈仙、青風藤等祛風除濕、通絡止痛。對藥物的性味歸經分析發現，中醫藥治療AS 血瘀證的藥物使用具寒溫并用，甘苦辛同調的特點。痹證日久，臨床常見寒熱錯雜、虛實夾雜之證。寒溫并用以調和臟腑，衡運肢體以通利關節。甘能補、能和、能緩，多具補益和中、緩急止痛之效；苦能泄、能燥、能堅，常用以清解痹證熱毒；辛能散、能行，用以活血行氣，散痹證之瘀結。歸經以歸屬于肝、腎經為主，其次是脾、肺經。肝主筋，腎主骨，補養肝腎精血，以充四肢百骸，則益筋骨強健，利于痹證療養。健運脾氣，則水谷精微正?；鷼庋瑺I衛調和，正氣充旺，肢體得以濡養，后天得以資先天，無以為痹。另外邪入侵，首要犯肺，故亦調肺以宣暢氣機，通調百脈以散郁滯。

用藥頻次分析發現，出現頻次最高的26 味中藥可歸納為補虛藥、活血化瘀藥、祛風除濕藥、利水滲濕藥、清熱藥及解表藥6 類。AS 血瘀證病程發展中可見肝脾腎虧虛之象，常因虛致瘀，故多采用補虛藥、活血化瘀藥及祛風除濕藥并用，同時配伍利水滲濕藥、清熱藥及解表藥以達扶正祛邪之效。出現頻次最高的三味藥為當歸、杜仲和川芎。當歸補血活血，調經止痛，潤腸通便，藥理研究發現其可抗炎、調節免疫、保肝、護腎，并能抑制血小板聚集，具降血脂及抗動脈硬化的功效[14]。杜仲補肝腎、強筋骨、安胎，《神農本草經》曰其：“主腰脊痛，補中益精氣，堅筋骨”，為用于治療痹證的經典方劑獨活寄生湯的主要藥物成分。川芎具活血祛瘀，行氣開郁之功效，現代研究發現其具有抗炎、鎮痛、抗氧化、抗凝血、抗動脈粥樣硬化等作用，為臨證活血化瘀所常用[15]。

關聯規則分析結果顯示，多為活血化瘀藥與祛風除濕藥相互關聯，活血化瘀藥有通暢血脈、消散瘀滯的作用，祛風濕藥多能辛散祛風，苦燥除濕，達到舒筋、通絡、止痛的目的，部分祛風濕藥更能補肝腎，強筋骨。兩者配伍運用，標本兼治。其中，狗脊、牛膝、雞血藤與其他藥物存在較高的關聯度。狗脊可祛風濕，補肝腎，強腰膝，臨床多用于治療痹證，《神農本草經》曰其“主腰背強，機關緩急，周痹寒濕”，研究發現，狗脊含揮發油類、蕨素類、黃酮類等多種活性成分,其主要藥理作用包括抗炎、抗風濕、抑制血小板聚集、鎮痛、抗氧化等功效[16]。雞血藤、牛膝等活血化瘀藥廣泛應用于痹證的治療。雞血藤活血補血，舒筋活絡，研究表明，其具有造血補血、抗血小板聚集、調節脂質代謝、保護心腦血管、抗炎鎮痛等作用[17]。牛膝逐瘀通經，補肝腎，強筋骨，《日華子本草》記載：“（牛膝）治腰膝軟怯冷弱，破癥結，排膿止痛”，研究發現其具有抗炎、鎮痛、調節免疫、抗纖維化、護肝等藥理作用[18]。

高頻藥物聚類結果顯示，中醫藥治療AS 血瘀證的常用配伍組合，當聚為3 類時達到較好的聚類效果。聚1 類為赤芍、紅花、薏苡仁、羌活、桂枝、黃芪、白芍、續斷、桑寄生、獨活；聚2 類為狗脊、雞血藤、牛膝；聚3 類為杜仲、川芎、當歸。根據此聚類結果，發現治療AS 血瘀證的高頻藥物中，每一類均有活血化瘀藥的參與，雞血藤、牛膝、川芎、赤芍、當歸等活血化瘀藥常在臨床靈活運用于痹證的治療[19]，活血化瘀法貫穿于AS 治療的始終。此外，每組聚類中，活血化瘀藥與補虛藥并用，體現臨床對于AS 血瘀證用藥扶正祛邪同施，補益而不凝滯，活血而不傷正的用藥特點。臨床在配伍運用時，可將上述聚為一類的藥物配伍運用以增強療效。