代謝相關脂肪性肝病自然史研究進展

曾 靜,范建高

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases,NAFLD)是由于遺傳易感個體營養過剩和代謝功能障礙引起的脂肪性肝病,現被更名為代謝相關性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver diseases,MAFLD,或metabolic dysfunction-associated steatotic liver diseases,MASLD)[1-3]。超重/肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代謝綜合征是NAFLD的重要危險因素,并且NAFLD與代謝功能障礙互為因果。代謝綜合征是NAFLD患者全因死亡、肝臟相關死亡和動脈硬化性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)相關死亡的獨立預測指標,而不伴代謝紊亂的NAFLD患者預后與無肝病患者的普通人群相同[4,5]。本文介紹了NAFLD/MAFLD/MASLD患者在自然轉歸方面的研究進展,旨在為脂肪性肝病患者的隨訪、監測和防治提供依據。

1 肝硬化、肝癌及其相關死亡風險上升

對NAFLD自然史的薈萃分析顯示,40.8%非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)患者再次肝活檢時肝纖維化程度加重,每年纖維化平均進展0.09期。NAFLD和NASH患者全因死亡率(分別為15.44和25.56/1000人/年)、肝病相關死亡率(分別為0.77和11.77/1000人/年)較普通人群分別增加1.05和1.94倍[5]。盡管NASH是NAFLD的嚴重類型,但影響NAFLD患者結局的主要因素并非NASH而是肝纖維化。此外,年齡也是影響NAFLD患者預后的重要因素。對美國1773例肝活檢確診的NAFLD隊列中位隨訪4年發現,NAFLD患者全因死亡率隨纖維化程度加劇而升高[6]。F0～F2期、F3期和F4的NAFLD患者每1000人/年分別死亡0.32例、0.89例和1.76例,每100人/年食管胃靜脈曲張出血 (0.00、0.06、0.70)、腹水(0.04、0.52、1.20)、肝性腦病(0.02、0.75、2.39)和肝細胞癌(HCC)(0.04、0.34、0.14)發病率亦隨肝纖維化加重而升高,肝臟失代償事件使NAFLD患者全因死亡風險增加6.8倍,靜脈曲張出血、腹水、肝性腦病發生率與NAFLD患者全因死亡率增加獨立相關。

在一組美國退伍軍人NAFLD前瞻性隊列研究發現,在平均9年隨訪期間,在271906例NAFLD患者中有22794例進展為肝硬化,253 例并發HCC[7]。NAFLD患者肝病進展風險隨著代謝綜合征組分數量的增多而升高。與無代謝紊亂的NAFLD患者比,高血壓和血脂紊亂使肝硬化或HCC風險升高1.8倍,而高血壓、血脂紊亂、肥胖、T2DM并存的NAFLD患者肝硬化或HCC風險升高2.6倍,并且代謝紊亂與新發HCC的關聯強于肝硬化,以T2DM與HCC發病風險的關聯最強。對501例T2DM成人通過MRI-PDFF、MRE和VCTE聯合檢查發現,NAFLD、進展期肝纖維化和肝硬化患病率分別為65%, 14%和6%,在29例肝硬化患者中發現2例HCC和1例膽囊癌[8]。多元回歸分析顯示,肥胖(OR 2.50,95% CI 1.38～4.54)和使用胰島素(OR 2.71,95% CI 1.33～5.50)與T2DM患者進展期肝纖維化風險增加獨立相關。

在一組納入64項研究累計625984例成人HCC發病率的薈萃分析顯示,NAFLD相關HCC匯總發病率為1.25/1000人/年 (95% CI 1.01～1.49),合并進展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者HCC發病率高達14.46/1000人/年(95% CI 10.89～18.04)[9]。NAFLD肝硬化患者HCC發病率為0.3～4.7/100人/年,而非肝硬化的NAFLD患者HCC發病率僅為0.01～0.13/100人/年,目前全球大約10%(1%～38%)HCC與NAFLD相關[10]。2012～2017年期間全球肝硬化和HCC死亡人數增加了11.4%,NAFLD分別占肝硬化和HCC死亡病例的9%和8%,研究期間NAFLD相關肝硬化和HCC年齡標化死亡率(age-standardized mortality rate,ASDR)每年分別增加0.29%和1.42%,并成為全球肝病死亡逐年增加的主要原因[11]。

2 心血管疾病及其相關死亡風險上升

盡管NAFLD是一種慢性進展性肝病,然而在20～25年的隨訪期間僅5%NAFLD患者發生肝硬化,1%～2%患者最終需要肝移植或死于肝病,高達97%～99%NAFLD患者死于肝外合并癥,動脈硬化性CVD是NAFLD患者的首要死亡原因[5]。一項包括38篇論著累計67070例NAFLD患者CVD患病率的系統綜述顯示,NAFLD患者冠心病患病風險增加1.33倍,中重度脂肪肝患者冠心病患病率為37.5%,顯著高于輕度脂肪肝患者的29.6%。NAFLD患者臨床和亞臨床冠狀動脈疾病匯總患病率分別為38.7%和55.4%[12]。有關NAFLD與CVD發病率的薈萃分析顯示,5802226例中年人在隨訪中位6.5年期間99668 例新發致命性和非致命性CVD事件。NAFLD獨立于傳統的代謝心血管危險因素與致命性和非致命性CVD事件風險中等度增加相關[集合隨機效應(HR)=1.45, 95% CI 1.31～1.61)],并且CVD事件發病風險升高與NAFLD患者肝纖維化分期相關(HR 2.50,95% CI 1.68～3.72)[13]。然而,前瞻性隊列研究顯示隨訪中位4年期間不同肝纖維化分期的NAFLD患者CVD事件發生風險相似[6]。NAFLD還與心力衰竭發病風險中等度增加獨立相關(HR 1.50,95% CI 1.34～1.67)[14]。薈萃分析顯示,7951例NAFLD患者頸動脈硬化匯總患病率為35.0%,頸動脈硬化風險較普通人群增加3.2倍。25839例NAFLD患者腦卒中匯總患病率為5.0%,缺血性和出血性腦卒中匯總患病率分別為6.1%和2.2%,NAFLD使腦卒中風險增加1.9倍。超聲判斷的脂肪肝程度與頸動脈硬化和腦卒中風險增加密切相關[15]。因此,NAFLD與CVD關系密切,兩者享有許多共同危險因素,NAFLD是CVD風險增加的獨立危險因素和預測指標。然而,PNPLA3等基因多態性相關NAFLD患者CVD事件和死亡風險并不顯著增加,但其全因死亡和肝病相關死亡風險增加[16]。并存的代謝心血管危險因素顯著增加NAFLD患者CVD風險。然而,現有的大多數觀察性研究設計并不能證明NAFLD和CVD之間的因果關聯。

3 肝臟以外惡性腫瘤發病風險中等度增加

NAFLD患者并存的代謝性炎癥、免疫異常和腸道微生態失衡等也會增加肝外癌腫發病風險。開灤的一項前瞻性研究隊列累計54187例成年男性(其中32.3%有NAFLD)惡性腫瘤患病率的數據顯示,NAFLD與總體癌癥 (HR 1.22,95% CI 1.10～1.36)、甲狀腺癌(HR 2.79,95% CI 1.25～6.21)、肺癌(HR 1.23,95% CI 1.02～1.49)發病風險升高密切相關,并且甲狀腺癌風險隨NAFLD患者血液ALT水平升高而上升,但是NAFLD僅增加吸煙者結直腸癌(HR 1.96,95% CI 1.17～3.27)和肺癌(HR 1.38,95% CI 1.03～1.84)的患病風險,NAFLD與腎癌的關聯 (HR 1.57,95% CI 1.03～2.40)僅見于無糖尿病患者[17]。薈萃分析顯示, 10項隊列研究累計182202例中年人(其中24.8%有NAFLD)在隨訪中位5.8年期間8485例新發各種部位的肝外癌腫[18]。NAFLD患者食管癌、胃癌、胰腺癌和結直腸癌高發,NAFLD使消化系統惡性腫瘤發病風險增加1.5～2.0倍。NAFLD還使肺癌、乳腺癌、婦科或泌尿系統癌腫發病風險增加1.2～1.5倍。NAFLD相關肝外惡性腫瘤風險上升獨立于年齡、性別、吸煙、肥胖、糖尿病或其他可能的風險因素。基于人口統計學和臨床參數評估NAFLD相關惡性腫瘤發病率的64項研究薈萃分析顯示,NAFLD患者肝外惡性腫瘤發病率為10.58/1000人/年 (95% CI 8.14～13.02),發病率依次為子宮內膜癌、乳腺癌、前列腺癌、結直腸癌和肺癌[9]。NAFLD患者肝外惡性腫瘤發病風險是HCC的8倍多,但是合并進展期肝纖維化或肝硬化的NAFLD患者肝外惡性腫瘤發病率并不顯著增加,NAFLD患者10年內肝外惡性腫瘤發病風險獨立于肝纖維化分期呈中等程度的上升[9,18]。進一步的研究需要破譯NAFLD與癌癥發病之間的復雜聯系。

4 T2DM使慢性腎臟疾病發病風險增加

33項隊列研究累計501022 成人 (30.8%為NAFLD)隨訪中位5年期間27953 例新發T2DM,NAFLD患者T2DM發病率較對照群體顯著升高(HR 2.19,95% CI 1.93～2.48),并且T2DM發病風險隨著肝纖維化程度的加重而顯著升高(HR 3.42,95% CI 2.29～5.11)[19]。NAFLD患者T2DM風險增加獨立于年齡、性別、肥胖和其他常見代謝心血管危險因素。這項研究提示NAFLD使糖尿病發病風險增加2.2倍,并且發病風險與NAFLD潛在的嚴重程度相關。慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)也是NAFLD患者常見的合并癥,CKD的診斷主要依據估算的腎小球濾過率<60 mL/min/1.73 m2,伴或不伴顯性蛋白尿。在13項研究累計1222032例成人(28.1%為NAFLD),隨訪中位9.7年期間33840例新發CKD[20]。在調整了年齡、性別、肥胖、高血壓、糖尿病和其他傳統風險因素后,NAFLD與CKD發病風險中度增加相關 (HR 1.43,95% CI 1.33～1.54)。與F0～F2期NAFLD患者比,F4期患者有更高的T2DM(7.53對4.45/100人/年)和腎功能惡化 (2.98對0.97/100人/年)發病率。基線50歲及以上的NAFLD患者在隨訪過程中慢性腎臟疾病發病風險高于肝硬化和HCC發病風險。T2DM與NAFLD并存時慢性腎臟疾病發病風險顯著高于單純的NAFLD或T2DM患者[21]。

5 MAFLD比NAFLD患者預后更差

在過去的幾十年里,NAFLD的診斷必須建立在排除可能引起脂肪肝的其他病因,尤其是過量飲酒。然而,隨著NAFLD成為全球性的健康問題,結合NAFLD患者的臨床特征,臨床醫生和患者自身應該不僅關注“非酒精性”或其他肝臟疾病,還應關注關鍵的代謝紊亂,包括胰島素抵抗和其他代謝綜合征組分。因此,更名的MAFLD 的診斷標準更重視代謝紊亂的存在,并且可與其他肝病共存。在一組納入17項研究累計9808677例成人隊列,對MAFLD+/NAFLD+、MAFLD+/NAFLD-、MAFLD-/NAFLD+等亞組患者匯總分析發現,大約80%脂肪肝患者同時滿足NAFLD和MAFLD診斷標準,15%和5%左右脂肪肝患者分別僅滿足MAFLD或NAFLD診斷標準[22]。為了闡明NAFLD更名為MAFLD的臨床意義,Younossi et al[23]報道美國在第3次全民健康與營養調查(NHANES)超聲診斷的12878名脂肪肝患者,隨訪中位訪23年后30%患者死亡。除了酒精濫用以外,NAFLD患者和MAFLD患者的臨床特征相似,NAFLD和MAFLD患者完全調整模型后的死亡率亦無顯著差異,導致NAFLD患者死亡風險上升的原因是其并存的代謝功能障礙而非脂肪肝。滿足MAFLD但不滿足NAFLD標準的脂肪肝患者隨訪中死亡率顯著高于無脂肪肝的對照人群(風險比為1.22),而在對酒精性肝病進行了額外的調整后,MAFLD不再是脂肪肝患者肝病相關死亡的重要危險因素,提示并存的酒精性肝病是MAFLD患者肝病死亡率增加的主要原因。基于4因子的肝纖維化指數(FIB-4)≥2.67(提示可能存在進展期肝纖維化)是MAFLD(風險比為17.2)和NAFLD患者(風險比為9.3)肝病相關死亡的重要預測因素,并且MAFLD患者肝病相關死亡率較NAFLD患者升高近50%。在美國第三次全國健康和營養調查脂肪肝隊列研究隨訪中位23年的數據,MAFLD患者全因死亡率升高17%(風險比1.17),以心血管死亡率升高最顯著[24]。MAFLD+/NAFLD-患者全因死亡風險升高最為顯著(風險比1.66),而MAFLD?傆b/NAFLD+患者死亡率甚至顯著低于無脂肪肝的對照組(風險比0.6),可能的原因是該類脂肪肝患者缺乏代謝功能障礙。在1076名肝活檢證實的慢性乙型肝炎患者,296例(27.5%)有MAFLD[25]。在隨訪中位9.8年期間,MAFLD與慢性乙型肝炎患者無HCC時間、無肝移植時間及無HCC和無肝移植生存率的顯著降低密切相關,MAFLD是慢性乙型肝炎患者肝病不良結局的預測因素[25]。

總之,NAFLD/MAFLD/MASLD是一種累及全身各系統器官的慢性進展性肝病,MAFLD與T2DM和代謝綜合征互為因果,共同促進肝硬化、CVD、CKD、以及肝臟和肝外惡性腫瘤的發病[3]。NAFLD/MAFLD/MASLD患者肝外不良結局發生風險大于肝臟不良結局,遺傳和表觀遺傳、胰島素抵抗、代謝綜合征和T2DM是影響NAFLD/MAFLD/MASLD患者預后的重要因素,MAFLD患者比NAFLD患者肝臟和肝外結局發生不良風險更高。CVD和惡性腫瘤是不同纖維化分期的NAFLD/MAFLD/MASLD患者病死的主要原因,而肝病并發癥和死亡風險主要隨肝纖維化程度加劇而升高。無進展期肝纖維化的NAFLD/MAFLD/MASLD患者主要不良結局是CVD和非肝臟惡性腫瘤,肝硬化、HCC及其相關死亡主要發生在合并進展期肝纖維化或肝硬化的患者。然而,至今世界衛生組織和我國都仍未將NAFLD/MAFLD/MASLD納入慢病管理清單。當前,亟需加強對NAFLD/MAFLD/MASLD的規范化管理,在社區、基層醫院和三級醫院的健康管理學科推進對NAFLD/MAFLD/MASLD高危人群的篩查和分層管理工作十分重要。建議對NAFLD/MAFLD/MASLD患者常規篩查代謝綜合征組分,特別是T2DM,常規評估進展期肝纖維化和CVD風險,并根據相關指南堅持參加基于年齡分層的非肝臟腫瘤的篩查,肝硬化患者還需要常規監測HCC、食管靜脈曲張和肝臟功能失代償,從而改善患者的生存率和生存質量[26-28]。