慢性HBV感染合并代謝相關性脂肪性肝病患者抗病毒治療對策*

楊蕊旭,齊明華

如何給予乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染合并非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)患者抗病毒治療是困擾臨床醫生的問題。在中華醫學會發布的《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[1]和《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見(2022年)》[2]中,在提及抗病毒治療的適應證和界定血清ALT水平和HBV DNA載量時,都有提及“需要排除合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒感染以及酒精性肝病、NAFLD、藥物性肝損傷和自身免疫性肝病等其他肝臟疾病對血清ALT的影響”。在真實世界臨床實踐中,慢性HBV感染合并代謝功能障礙相關性脂肪性肝病(metabolic-dysfunction-related fatty liver diseases,MAFLD)患者很多,如何界定這類人群血清ALT水平和HBV DNA載量是進行抗病毒治療的閾值、如何選擇抗病毒藥物或當治療不完全應答時,如何處理,都需要認真研究。我們綜合了國內外研究文獻并通過線上會議征求超過20名肝病專家的意見,就這些問題提出解決方案,以指導臨床處理。

1 慢性HBV感染合并MAFLD的定義

慢性HBV感染是指血清HBsAg和(或)HBV DNA持續陽性6個月以上[1]。根據我國《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年)更新版》[3],MAFLD是一種與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)和遺傳易感密切相關的代謝應激性肝損傷,其疾病譜包括非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相關肝硬化和肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)。MAFLD不僅可導致肝衰竭和肝臟相關死亡,還與代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)以及動脈粥樣硬化性心腦血管疾病和結直腸腫瘤等高度密切相關。隨著肥胖和MetS的流行,越來越多的慢性HBV感染患者超重/肥胖、T2DM或者MetS組分而發生MAFLD。盡管MAFLD與代謝功能障礙密切相關,而MAFLD的診斷本身為排他性診斷,診斷要點包括存在彌漫性肝細胞脂肪變的影像學或組織學證據,并且要排除乙醇(酒精)濫用等可以導致肝脂肪變的其他病因[3,4]。

2 慢性HBV感染合并MAFLD的流行病學

據世界衛生組織報道,全球約有2.57億～2.9億人口感染HBV。非洲地區和西太平洋地區占68%。據估計,目前我國人群血清HBsAg流行率為5%～6%。慢性HBV感染者約7000萬例,其中慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者約為2000萬～3000萬例[1]。MAFLD已取代CHB成為我國第一大慢性肝病和和引起健康查體肝酶異常的首要原因[3]。我國MAFLD患病人數已經超過2億人,其發病率高居全球第一。隨著飲食結構及生活方式的改變,MAFLD患病率逐年攀升,2018年為32.9%,預期2030年我國將有3.14億MAFLD患者[5]。

與普通人群MAFLD患病率相比,在CHB患者群體MAFLD患病率如何呢?2021年,斯坦福大學醫學中心Mindie教授通過對54項研究(累計28648例)進行系統回顧分析報告,約1/3CHB患者合并MAFLD[6]。來自泰國的研究報道,在256例CHB患者中,38%合并NAFL,18%合并NASH[7]。最近,廣東池曉玲團隊的回顧性研究納入1223例CHB患者,合并MAFLD的比例為29%[8]。上海謝青團隊的研究提示,在1081例CHB患者中合并MAFLD占37.4%,其中,76%為NAFL,24%為NASH[9]。顯然,在CHB患者中MAFLD和NASH都很常見。并存的慢性HBV感染對MAFLD發生是否有影響?是否CHB患者較正常人更不易發生脂肪肝?已知CHB患者發生脂肪肝主要與代謝因素而并非病毒因素相關,但有臨床研究報道認為即使除外代謝因素的影響,現癥HBV感染仍與脂肪肝的發生呈負相關。HBV感染可能影響脂代謝。香港中文大學的一項研究報道發現CHB患者脂肪肝患病率顯著低于對照組,且MetS患病率亦顯著降低。血清HBV DNA載量和基因型以及HBeAg水平則與MAFLD患病率無關[10]。一項納入33439例人群的研究發現,與普通人群MAFLD患病率43.9%相比,CHB人群患病率只有38.9%[11]。來自臺灣的2255例的前瞻性隊列研究顯示,在6年的隨訪期間,38.3%CHB患者經超聲檢查確診存在脂肪肝,而非CHB人群則有47.1%發生脂肪肝,并且低病毒載量的CHB患者較高病毒載量患者發生脂肪肝的風險增加[12]。HBV DNA對脂質代謝影響的機制還不明,可能與脂質合成、分解過程及機體對能量攝取的途徑不同等有關。慢性肝病的個體更易從脂肪分解而不是糖類代謝中獲取能量[13]。

另一方面,在MAFLD對CHB患者抗病毒治療應答的影響方面,近些年越來越多的研究認為MAFLD可抑制HBV DNA復制,并且更易發生HBsAg清除。其中,李婕等回顧性分析6786名CHB患者,發現合并MAFLD患者更易發生HBsAg清除,其機制可能與肝臟脂肪沉積引發的炎癥反應和通過免疫反應機制抑制病毒復制有關[14]。也有研究報道,合并MAFLD的CHB患者抗病毒治療的完全應答率顯著增高[15]。CHB合并MAFLD患者更易發生由免疫耐受期向免疫清除期轉換。關于MAFLD抑制HBV DNA復制的作用機制,一方面可能與肝細胞脂肪沉積對HBV DNA復制的直接抑制作用;另一方面可能因為脂肪代謝需要的轉錄因子在HBV DNA轉錄過程中也起重要作用,從而競爭性干擾了HBV DNA復制。另外,NASH誘導的免疫細胞激活可能引起內環境和免疫微環境變化,從而對抗病毒治療起到積極的影響[15,16]。但是,MAFLD和CHB在促進肝纖維化進展和HCC發病方面的作用則是協同一致的,會加速肝纖維化進展,增加HCC發生率[11,13,16,17]。施軍平等完成的肝脂肪變對亞洲CHB患者臨床結局影響的系統評價和薈萃分析表明,肝脂肪變與HCC發生呈顯著正相關,肝脂肪變會增加CHB患者罹患HCC的風險[18]。

3 慢性HBV感染合并MAFLD患者抗病毒治療的積極意義

3.1 MAFLD合并CHB患者應被視為進展期肝病的高危人群,應積極抗病毒治療 根據2022年版《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[2],對于肝功能異常的CHB患者,血清HBV DNA陽性且能排除其他原因者應積極抗病毒治療。MAFLD患者經常伴有肝功能異常,故對于MAFLD合并CHB患者出現肝功能異常原因的判斷常給醫務工作者帶來困擾。對于MAFLD合并CHB患者肝纖維化進展起主導因素的界定也常是難題。CHB患者本身就診率低。有報道認為接受抗病毒治療的CHB患者占整個需要治療的患者比例約為10%～20%。對于適合抗病毒治療的CHB患者,不論年齡是否大于30歲,也不論是否有肝酶增高都應及時接受抗病毒治療。我們認為在擴大抗病毒治療CHB的趨勢下,對于MAFLD合并CHB患者也應積極抗病毒治療。

MAFLD和CHB促進肝硬化發生的作用有共同的分子機制。在肝纖維化進程中,不論是肝酶學標記物、還是強力肝纖維化實驗、肝臟彈性成像以及近年發掘的RNA生物標記物等,既可以評估MAFLD引起的肝纖維化,也可以評估CHB引起的肝纖維化,且參考值也可以相互對照[19,20]。抗病毒治療可以積極改善肝纖維化進展,從而使對MAFLD合并CHB患者受益。2020年,來自香港的前瞻性研究入組330例血清ALT正常、低HBV DNA載量(<2000 IU/ml)的CHB未進行抗病毒治療患者,使用超聲瞬時彈性成像(transient elastography,TE)評估肝纖維化。結果發現,基線時只有4.2%患者纖維化為F3/F4,而隨訪3年后,這個比例提升到了8.7%,其中重度脂肪肝是這些患者肝纖維化進展的獨立危險因素,風險比為2.379,提示CHB合并MAFLD患者即使血清ALT水平正常、血清HBV DNA載量很低,如果不抗病毒治療其肝纖維化依舊會進展。有證據表明,MAFLD合并CHB患者進展期肝纖維化比例高,發生HCC的時間短,屬于肝癌的高危人群。MAFLD和CHB在肝臟疾病進展過程中起協同作用,并提高全因死亡率和肝癌發生率。孫劍團隊分析一組接受過抗病毒治療的CHB相關HCC患者的臨床資料,發現這些患者并存MAFLD的比例較CHB未合并HCC者高,提示需要高度重視代謝因素在CHB相關HCC進展過程中的作用。因此,在抗病毒治療的同時積極治療MAFLD及其并存的肥胖和代謝紊亂,對于改善CHB合并MAFLD患者預后至關重要。參照《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》和《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》[1,2],我們認為即使沒有肝酶增高和肝纖維化的依據,對于30歲以上的MAFLD患者,只要血清HBV DNA 陽性(大于檢測值上限)就應考慮抗病毒治療,有肝硬化和HCC家族史的患者可能還要放寬年齡標準。

3.2 血清ALT升高者積極接受抗病毒治療對CHB合并MAFLD患者有益 MAFLD合并CHB患者不必糾結血清ALT升高是由于MAFLD還是CHB引起。對于基層醫院來說,肝穿刺活檢并非開展抗病毒治療的必需,而準確區分肝臟炎癥的病因是CHB還是MAFLD引起對于病理科醫生也較為困難。與ALT水平相比,纖維化程度和進展風險更為重要。對MAFLD患者ALT水平研究發現,ALT升高者纖維化風險高。但是在ALT水平正常患者,如果合并MetS和T2DM也是肝纖維化及HCC 的高危人群,合并代謝因素獨立于ALT顯著加重CHB患者肝纖維化發生。前瞻性分析446例病理學診斷的MAFLD患者的資料,隨訪8年發現血清ALT水平與肝纖維化程度呈正相關,NASH患者ALT平均值在87±61 IU/ml,肝纖維化分期在2期以上患者占比為65.2%[26]。因此,對于ALT異常的CHB合并MAFLD患者,很大程度上伴有進展期肝纖維化可能。以后,有望進一步放寬《慢性乙型肝炎防治指南》和《擴大慢性乙型肝炎抗病毒治療的專家意見》中對肝功能水平的要求,即只要ALT持續增高就需進行抗病毒治療,而無需糾結轉氨酶的升高是HBV感染還是由其他病因,如MAFLD引起。

3.3 特殊人群MAFLD合并CHB的處理 隨著兒童群體肥胖、代謝紊亂發病率的增加,MAFLD患病率也隨之增高。對1638名年齡為6～16歲兒童/青少年研究發現,在血清ALT水平>50、25～50和≤25 IU/L的肥胖男生,MAFLD患病率分別為93.6%、75.8%和37.9%;在肥胖女生分別為81.6%、67.9%和20.6%,提示MAFLD是肥胖兒童ALT增高的重要原因,而且相當比例的MAFLD兒童血清ALT水平在目前公認的正常范圍內。如今對兒童CHB患者抗病毒治療的獲益已高于成年人。因此,對于年齡<30歲的CHB合并MAFLD人群,如果HBV DNA陽性,即使ALT是在正常范圍內也應積極抗病毒治療,特別是ALT處于正常值范圍的上四分之一像限或有肝臟彈性值增高時。在533例CHB合并MAFLD患者,使用肝纖維化-4指數(fibrosis-4)評估纖維化程度,發現CHB合并MAFLD患者較單純CHB患者進展期纖維化比例更高(3.6% 對2.6%)。多因素回歸分析顯示T2DM是進展期肝纖維化的獨立危險因素(比值比為7.5)。因此,對于CHB合并MAFLD患者,如果合并糖尿病就更應積極治療。在3841例年齡>18歲、體質指數(body mass index,BMI)≥25 kg/m2并排除大量飲酒患者,通過脂肪肝指數≥60診斷脂肪肝,FIB-4≥1.67定義為進展期纖維化中高風險,FIB-4≥2.67定義為進展期纖維化高風險,結果發現,糖尿病顯著增加進展期肝纖維化中高風險的人群比例,而高風險人群的比例接近2倍,提示如果合并肥胖或者超重或合并糖尿病,CHB合并MAFLD患者就需要積極抗病毒治療并處理并存的代謝性疾病。

4 MAFLD更名對CHB合并脂肪肝研究的影響

2020年,由22個國家30余名專家組成的國際專家組發布的有關MAFLD新定義的國際專家共識聲明,提出全面又簡便的MAFLD診斷標準,該標準與飲酒量無關,可應用于任何臨床情境。新的診斷標準基于肝活檢組織學或影像學甚至血液生化標志物檢查提示存在脂肪肝,同時又滿足以下三項條件之一:超重/肥胖、T2DM和代謝功能障礙[4]。MAFLD新命名的提出,對超重,2型糖尿病、代謝功能障礙這些臨床指標作為診斷和評估肝病療效的重要參考,使臨床醫生拓展了影響肝臟疾病進展的因素,并將體質量超重、IR、代謝心血管危險因素、超敏感C反應蛋白的檢查和評估列入慢性肝病和HCC的病因診斷及治療監測的重要指標。同年,亞太地區肝臟病學研究協會發布《代謝相關脂肪性肝病診療指南》,對MAFLD新定義后的診療部分的指導意見提出,肝纖維化是慢性肝病進展及死亡的重要決定因素,對于CHB合并MAFLD患者,抗病毒治療可以明確延緩肝纖維化進展。因此,對于這類患者抗病毒治療有重要的臨床意義。

在2023年6月,美國、歐洲和拉丁美洲肝病學會聯合發布“脂肪性肝病新命名的多學會的德爾菲共識”。脂肪性肝病 (steatotic liver disease,SLD) 作為一個概括性術語包括各種病因導致的脂肪性肝病,對于影像學發現的脂肪肝或組織學證實的顯著肝細胞脂肪變性,如果合并MetS 的5項組分之一就可診斷為代謝相關SLD (MASLD)。MASLD可與其他原因肝病并存。該共識可對脂肪性肝病以及與代謝因素相關脂肪性肝病進行確定性診斷并進行分類。所采取的陽性診斷標準更有助于脂肪肝合并其他慢性肝病,如HBV感染的診斷和評估。作為我國惟一全程參加MAFLD更名MAFLD和MASLD的專家,范建高倡議將英文術語MAFLD和MASLD統統翻譯為"代謝相關脂肪性肝病",并認為既往有關MAFLD及其與CHB關聯的臨床流行病學研究可以類推到代謝相關脂肪性肝病。臨床上,在脂肪肝合并CHB患者,對于代謝心血管危險因素的評估將有助于明確MAFLD/MASLD合并CHB的診斷。在這類患者,若出現肝炎活動或者纖維化進展,可根據代謝危險因素的數目變化以及HBV DNA水平的變化等進行病因推斷分析,兼顧治療代謝心血管危險因素和HBV感染是治療CHB合并脂肪肝的重要措施,從而阻止慢性肝病進展并降低動脈硬化性心腦血管疾病等肝外合并癥的發生風險,最大程度地延長患者的生命和改善生活質量。

致謝:誠摯感謝以下專家參與本文主題的兩次線上會議討論并給出寶貴意見:范建高 (上海交通大學醫學院附屬新華醫院),盧洪洲(深圳市第三人民醫院),施軍平(杭州師范大學附屬醫院),李婕 (南京大學醫學院附屬鼓樓醫院),鄧洪(中山大學附屬第三醫院),鄭明華(溫州醫科大學附屬第一醫院),許誠(深圳市第三人民醫院),陳軍 (深圳市第三人民醫院),王方(深圳市第三人民醫院),蔡慶賢(深圳市第三人民醫院),陳培松(中山大學附屬第一醫院),胡國信(北京大學深圳醫院),瞿志軍(深圳市龍崗中心醫院),楊桂林(深圳市人民醫院)。