代謝相關性脂肪性肝病流行現狀

施漪雯,范建高

隨著能量密集但營養缺失的飲食模式以及久坐少動和缺乏鍛煉的生活方式的盛行,全球肥胖、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、代謝綜合征及其相關非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)患病率和發病率不斷攀升,而酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)和慢性乙型肝炎(CHB)等其他肝病患者亦可因代謝功能障礙而發生脂肪肝。NAFLD早已成為包括我國在內的全球最常見的慢性肝臟疾病,并成為肝硬化和肝細胞癌愈來愈重要的病因[1,2]。全球專家建議將NAFLD更名為代謝相關性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease,MAFLD),并采用肯定性的診斷標準,即代謝障礙相關性脂肪性肝病,也被稱為代謝功能障礙相關性脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease,MASLD)[3-6]。本文重點介紹了NAFLD的流行現狀,并比較了NAFLD、MAFLD和MASLD流行率的異同。

1 全球NAFLD流行趨勢

系統綜述和薈萃分析截止到2021年5月全球17個國家累計1030160例成人的72項研究發現,全球NAFLD總體患病率估算為32.4% (95% CI:29.9～34.9) ,男性(39.7%)顯著高于女性(25.6%)。隨著時間的推移,NAFLD總體患病率不斷升高,從2015年之前的25.5%增加至2016年后的37.8%[7]。全球NAFLD總體患病率以拉丁美洲最高(44.4%),其后依次為中東、北非、南亞、東南亞、北美、東亞,而西歐最低(25.1%)[8]。

全球近20年151項研究累計包括101028例成人受試者,發現超重群體NAFLD、非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fatty liver,NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH)患病率分別為70.0%、42.5%和33.5%,肥胖群體NAFLD、NAFL和NASH患病率分別為75.3%、43.1%和33.7%;超重及肥胖的NAFLD患者顯著性肝纖維化(F2～4)檢出率分別為20.3%和21.6%,進展期肝纖維化檢出率分別為6.7%和6.9%[9]。在納入的20個國家80項研究累計49419例T2DM患者,平均年齡為58.5歲,平均體質指數(body mass index,BMI)為 27.9 kg/m2,男性占52.9%。發現全球T2DM患者NAFLD總體患病率高達55.5%(95% CI:47.3～63.7)。這項分析中的10項研究同時計算了NASH患病率,結果T2DM患者NASH患病率為37.3%(95% CI:24.7～50.0)。7項研究估計了進展期肝纖維化患病率,結果顯示T2DM合并NAFLD患者進展期肝纖維化患病率為17.0% (95% CI:7.2～34.8)[10]。在84項研究報道了非肥胖和瘦人群體NAFLD患病情況,結果表明,在一般人群中,12.1%(95% CI:9.3～15.6)個體患有非肥胖性NAFLD,瘦人NAFLD患病率為5.1%(3.7～7.0)。非肥胖人群NAFLD發病率高達24.6%(95% CI:13.4～39.2)[11]。在最近的對156項累計1832125例T2DM患者的研究顯示,T2DM患者NAFLD和 NASH匯總患病率分別為65.0%和31.6%,顯著性肝纖維化和進展期肝纖維化患病率分別為35.5%和15.0%[12]。1型糖尿病患者NAFLD和進展期肝纖維化患病率并不高于普通人群,除非合并肥胖和代謝綜合征。

2 中國NAFLD的流行現狀

隨著我國現代化、城市化、飲食結構西化以及久坐少動生活方式的盛行,肥胖及其相關代謝紊亂已成為危害國人健康的重要慢病。當前,我國成人超重和肥胖患病率分別高達34.8%和14.1%,糖尿病前期和T2DM患病率分別高達35.2%和12.8%,代謝綜合征的匯總患病率亦高達24.5%,與之相關的NAFLD亦已成為我國成人日益嚴峻的公共衛生事件[6]。分析5個國家累計381765例調查對象的16項研究發現,NAFLD總體發病率估算為46.9/1000人/年 (95% CI:36.4～57.5),男性高于女性(70.8對29.6/1000人/年)[7]。亞洲國家成人NAFLD匯總發病率為46.13 /1000人/年(95% CI:39.32～52.94)。同樣,男性高于女性(53.10對33.70/1000人/年)。肥胖、超重/肥胖群體比非肥胖或BMI正常群體NAFLD發病風險大約增加3倍 (分別為86.7對29.64和 84.17對 33.58/1000人/年)[13]。我國NAFLD發病率最高(59.40/1000人/年),而日本最低(23.20/1000人/年)。

鑒于我國人口眾多且分布不均,經濟發展水平、生活方式等存在明顯的地域差異,我國不同地區NAFLD患病率也存在一定的差異。系統綜述和薈萃分析報道,我國成人NAFLD總體患病率為29.6% (95% CI:28.2%～31.0%),男性(34.75%)顯著高于女性(23.50%)[13];18～70歲群體NAFLD患病率隨年齡增長而逐漸增高(18～29歲為8.5%,50～59歲為29.1%)。 NAFLD患病率從2000年前后的23.8%(95% CI:16.4%～31.2%)增加到2018年的32.9%(95% CI: 28.9%～36.8%)。肥胖和T2DM患者NAFLD患病率分別高達66.2%和51.8%。NAFLD發病率也與日俱增,從2007～2010年的4.2% (95% CI:2.3%～6.0%)、2011～2013年的4.6%(95% CI: 3.3%～6.0%)增加到2014～2016年的5.2%(95% CI:3.9%～6.5%)[14]。值得注意的是,納入分析的這些流行病學研究結果存在很大的異質性,并且絕大多數研究對象并非隨機整群抽樣的普通人群。

回顧性分析2017～2022年我國30個省美年大健康產業有限公司成人健康檢查的大數據,根據肝臟瞬時彈性成像(Fibrotouch)的超聲衰減參數(CAP)診斷脂肪肝(>244 db/m)和重度脂肪肝(>296 db/m),肝臟硬度測量(LSM)診斷進展期肝纖維化(>10 kPa)和肝硬化(>13.5 kPa)[15,16]。結果顯示,在5757335例成人中脂肪性肝病、重度脂肪變以及進展期肝纖維化和肝硬化患病率分別為44.4%、10.6%、2.9%和0.9%。在男性、肥胖、糖尿病、高血壓、血脂紊亂、代謝綜合征、血清ALT或AST升高等亞組,各種程度的脂肪肝和肝纖維化患病率都顯著高于相應對照人群。超聲診斷的脂肪肝、血清白蛋白水平降低、血小板計數減少、HBV感染群體肝纖維化患病率都分別比相應對照人群顯著增高。多元回歸分析顯示,心血管疾病和慢性肝病的大多數危險因素都是脂肪肝和肝纖維化的獨立預測指標,僅血脂紊亂對于肝纖維化例外。然而,這些研究同樣不是來自社區或隨機整群抽樣人群,研究對象中男性占2/3左右,并且沒有區分ALD和NAFLD,為此無法計算性別和年齡調整后的我國一般人群NAFLD患病率。此外,這些研究發現肥胖對脂肪肝和肝纖維化的影響高于T2DM亦需要進一步研究驗證。

3 MAFLD和MASLD的流行率

鑒于NAFLD、MAFLD和MASLD的診斷標準并不完全相同,MAFLD和MASLD可以與ALD和慢性乙型肝炎等其他肝病合并存在,并且這些有兩種及以上病因的慢性肝病患者危害更大。據估計,臨床上最多95%和98%NAFLD患者可以分別定義為MAFLD和MASLD。從流行病學角度看,MAFLD和MASLD患病率顯著高于NAFLD,但是在無糖尿病且BMI正常群體特別是兒童MAFLD和MASLD發病率理論上應低于NAFLD[17]。上海崇明地區隨機整群抽樣研究老年人T2DM和超聲診斷脂肪肝的患病率,結果發現,在9927名調查對象中NAFLD和MAFLD患病率分別為36.9%和40.3%,其中3481例(35.1%)患者同時滿足MAFLD和NAFLD(MAFLD+NAFLD+)的診斷標準,521例(5.2%)僅為MAFLD,絕大多數為MAFLD合并ALD(MetALD)。181例 (1.8%)符合NAFLD但不是MAFLD,其中82.9%存在一項代謝心血管危險因素(這些患者可以診斷為MASLD)[18]。此外,NAFLD和MAFLD患病率都隨著糖代謝受損程度加重而增高,空腹血糖調節受損的患病率為35.7%、糖耐量異常的為40.9%,而T2DM患者增加到53.8%。結果表明,MAFLD患病率高于NAFLD,流行病學調查發現的NAFLD患者95.0%以上可以歸類為MAFLD,因94.6%的酒精性脂肪肝患者同時滿足MAFLD診斷標準,而不能滿足MAFLD甚至MASLD標準的NAFLD為隱源性脂肪性肝病。根據MASLD的新定義重新分析香港成人脂肪性肝病流行病學調查、隊列研究和NAFLD臨床研究數據發現,在一般人群和醫院環境中,MASLD定義重新分類的NAFLD患者少于MAFLD定義;MASLD與NAFLD之間的差異很小,為此在新的MASLD定義下,此前NAFLD相關研究的結果仍然有效[19]。比較巴西的ELSA-Brasil隊列中分別按照不同定義下NAFLD、MAFLD和MASLD的患病情況[20],在10,651名受試者中,NAFLD、MAFLD和MASLD患病率分別為34.7% (95%CI :33.8～35.6,n=3,697)、34.9%(95%CI:34.0～35.8,n=3718)和33.4%(95%CI :32.6～34.4,n=3,569)。在NAFLD患者中,3.5%不符合MASLD定義,而不符合MAFLD的比例約為7.9%。

4 兒童MAFLD患病率和發病率

自21世紀以來,NAFLD和MAFLD的起病漸趨低齡化,亦已成為兒童和青少年慢性肝病和肝酶增高最常見的原因。我們團隊曾對9項來自亞洲包括20595名兒童的研究進行系統綜述和薈萃分析發現,兒童NAFLD總體患病率為5.5% (95%CI:3.46%～8.72%),其中36.6%NAFLD兒童合并血清ALT水平升高[21]。2010年以后亞洲兒童NAFLD患病率是2004年～2010年的1.6倍,并且男孩NAFLD患病率(8.18%,95%CI:4.93%～13.26%)顯著高于女孩(3.60%,95%CI:1.60%～7.87%)。10歲以上男孩比女孩更易發生脂肪肝(比值比1.75,P= 0.0012)。另外,兒童NAFLD的匯總患病率隨著BMI增加而逐漸增高,BMI正常兒童患病率為1.5%(95%CI:0.88%～2.51%,n=2610),超重兒童患病率為16.7%(95%CI:7.07%～34.65%,n=1265),肥胖兒童患病率為50.1%(95%CI:41.99%～58.27%,n=6434)。包括眾多影響因素的多元回歸分析顯示,男性、BMI、腰圍、血壓、血清甘油三酯和胰島素抵抗指數增高、以及血清高密度脂蛋白水平下降等均與兒童NAFLD的流行密切相關。兒童MAFLD的臨床特征同樣與NAFLD相似,75%以上的兒童NAFLD符合MAFLD診斷標準[22]。

最近,我們團隊分析了上海出生隊列5周歲和8周歲兒童肝臟瞬時彈性成像儀(FibroScan-502)篩查肝臟彈性值和脂肪含量的隨訪數據[23]。定義CAP大于248 db/m為脂肪性肝病,并將合并肥胖或腹型肥胖的脂肪性肝病定義為MAFLD。最終共有848名來自上海出生隊列的8歲兒童(其中431名為男孩)符合標準被納入研究,其中385名兒童(其中189名為男孩)同時有5歲時的隨訪資料。脂肪性肝病的患病率從5歲時的3.9%增加至8歲時的5.1%,MAFLD患病率則從0.5%增加到3.4%。在8歲兒童中,MAFLD組體質量、BMI、胸圍、腰圍、臀圍、腰/高比、腰/臀比和肝臟彈性值顯著高于無脂肪肝的兒童。根據5歲時的隨訪資料,8歲兒童脂肪性肝病和MAFLD發病率分別為3.8% (14/370)和 3.1%(12/383)。在5歲時有肥胖或腹型肥胖兒童隨訪中脂肪性肝病和MAFLD發病率都顯著增高。腰圍和BMI與兒童MAFLD患病率和發病率都顯著相關,而胸圍僅與肥胖兒童MAFLD流行率獨立相關。此外,既往我們的研究還顯示了育齡期女性肥胖和妊娠糖尿病是其后代肥胖和脂肪性肝病高發的重要危險因素[24]。

綜上所述,全球NAFLD的流行趨勢與各個國家和地區肥胖和T2DM患病率增加相平行,肥胖和T2DM是NAFLD的重要危險因素。當前,日益增加的脂肪性肝病主要是與代謝功能障礙相關的NAFLD,也就是MAFLD或MASLD (表1)。三者的患病率數據基本相近,從高到低依次為MASLD、MAFLD、NAFLD。當前,全球特別是我國脂肪性肝病和肝纖維化患病率高于預期,并且呈現低齡化發病趨勢。如果不及時采取有效措施干預肥胖和代謝功能障礙,接下來的20年我國MAFLD/MASLD的疾病負擔仍將以驚人速度遞增。需要重視體質量、超重/肥胖、T2DM和有MetS組分的患者MAFLD的篩查及有效防治和分層管理[25,26]。