黑木耳多糖生物學功能針對糖尿病腎病發病機制的研究進展

耿明勝，田 耘，李小會，成曉萍，李雅娜

(1.陜西中醫藥大學基礎醫學院,陜西 咸陽 712046;2.陜西省中醫醫院腎病一科,陜西 西安 710003;3.陜西省慢性腎病臨床醫學研究中心,陜西 西安 710003;4.陜西中醫藥大學附屬醫院腎病一科,陜西 咸陽 712046)

現代社會的快速發展使得人們的飲食習慣也發生了巨大變化,飲食中攝入過量鹽、糖和脂肪會導致肥胖和糖尿病等慢性代謝疾病,隨著發病率的不斷上升,糖尿病已逐漸成為世界范圍內日益突出的社會健康問題。國際糖尿病聯合會第9版糖尿病圖譜中顯示,2019年全球約有4.63億糖尿病患者,到2045年,糖尿病患者人數將增至7億[1]。2017年中國的糖尿病發病率為11.3%[2],糖尿病患者達1.57億之多。糖尿病腎病是糖尿病較為常見的微血管并發癥,發病早期如果被忽視,易發展為終末期腎臟病[3]。現代研究表明,糖尿病腎病的發病主要與腸道菌群紊亂、炎癥反應、遺傳和氧化應激等有關[4-5]。腸道菌群失調可誘導高血壓[6]、血脂異常[7]、肥胖[8]等的發生,擾亂機體的基礎代謝,最終導致糖尿病腎病及其并發癥動脈粥樣硬化[9]、冠狀動脈性心臟病[10]、視網膜病變[11]等的發生。

黑木耳為常見可食用真菌,具有抗病毒[12]、抗氧化[13]、預防出血[14]、降低血液濃度、提高機體免疫力等作用?！渡褶r本草經》中記載黑木耳具有補氣益肺、活血補血的功效。黑木耳多糖(Auriculariaauriculariapolysaccharide,AAP)作為黑木耳的主要提取物,具有諸多生物學功能,如抗氧化、降血糖、抗凝血、降血脂、調節腸道菌群、抗菌和抑制炎癥因子等,這些生物學功能正對應糖尿病腎病的發病機制。基于此,本文就糖尿病腎病的發病機制及AAP的生物學功能進行綜述,以期為促進AAP應用于糖尿病腎病的臨床治療提供依據。

1 糖尿病腎病發病機制

1.1 腸道菌群紊亂

對于健康人群來說,腸道菌群主要由厚壁菌門、擬桿菌門、變形菌門等有益菌組成,具有調節免疫系統、抵御病原體及生成營養物質等作用[15]。糖尿病腎病患者的腸道內環境則表現出一種失調狀態,其腸道細菌豐富度和多樣性較低,經常伴隨著腸道屏障功能障礙,會導致細菌易位和產生過量的尿毒癥毒素,誘發或加重全身炎癥反應和多器官功能障礙,造成腎臟損傷[16]。動物實驗發現,糖尿病腎病小鼠腸道中糖基化終產物(advanced glycosylation end product,AGEs)的升高可能會導致腸道菌群失調,尤其是變形菌門增多、疣狀微生物菌門及阿克曼菌屬減少,使革蘭陰性桿菌滲入血液產生腸源性內毒素血癥,誘發炎癥反應,促進糖尿病腎病進展[17]。而糖尿病腎病患者腎小球濾過率的下降,會使尿酸、草酸鹽等大量代謝物聚集于結腸,透過腸壁血管進入腸腔,嚴重影響腸道環境,加重腸道菌群失調[18]。此外,腸道菌群失調、腸道屏障受損、腸道通透性增加會促進腸道細菌及其有害代謝物通過腸道進入循環系統,通過干擾胰島素敏感性、糖代謝和免疫穩態而對腎臟造成損害,加速糖尿病腎病進展[19]。

1.2 炎癥

炎癥與糖尿病腎病的發病密切相關[20]。血流動力學異常、脂質代謝紊亂、激素合成增加等因素均會加重腎臟損傷,誘導腎細胞中各種信號轉導系統的激活,從而促進炎癥因子的分泌,增加蛋白尿排泄量,加重腎小球損傷,損害腎功能,促進糖尿病腎病進展[16,21]。而持續性的炎癥只會加速糖尿病腎病走向終末期腎臟病。因此,關注炎癥因子及其他致病因素對減緩糖尿病腎病進展意義重大。有研究已證實,炎癥因子(白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-18、腫瘤壞死因子-α)、核因子(nuclear factor kappa-B,NF-κB)、酪氨酸激酶和信號轉導及轉錄激活因子3介導的信號通路等在糖尿病腎病的發病中起重要作用[22-23]。其中NF-κB作為一種普遍存在的轉錄因子,可被與糖尿病腎病相關的多種刺激物如促炎癥細胞因子、氧化劑和血管緊張素II等[24]激活,從而觸發炎癥因子或炎癥介質,誘導趨化因子、細胞黏附蛋白、一氧化氮合酶、炎癥細胞因子的轉錄,參與糖尿病腎病的發病機制[25]。

1.3 氧化應激

氧化劑是正常氧代謝的產物,在細胞信號傳導、衰老和退行性疾病過程中發揮重要作用。在健康狀況下,氧化劑與抗氧化劑之間存在復雜的平衡,能夠防止過量氧化劑物質積累造成的潛在損傷[26]。氧化應激是指機體在高血糖誘導下,產生過量的活性氧,使抗氧化劑被耗竭,打破氧化和抗氧化間的平衡造成的氧化損傷過程。若腎臟中產生過量的活性氧,則會損傷線粒體功能,激活炎癥因子,影響腎臟結構和功能,加速糖尿病腎病進展,最終導致終末期腎臟病[27-28]。此外,氧化應激還被證實與糖尿病腎病的多個發病機制相關,如晚期糖基化終末產物與晚期糖基化終末產物受體結合、高糖激活的蛋白激酶C均可刺激產生過量的活性氧,導致氧化應激;哺乳動物雷帕霉素蛋白、組蛋白去乙?；竿返募せ钆c腺苷酸活化蛋白激酶通路的抑制,損害機體自噬功能,氧化應激可進一步加劇細胞損傷、凋亡,加重自噬損傷;活性氧可以通過激活NF-κB通路產生大量炎癥介質,刺激炎癥因子,炎癥因子導致的炎癥又反過來加重氧化應激損傷[29]。

2 AAP的生物學功能

黑木耳又名木茸,為常見可食用真菌,物產豐富,在我國各地均有栽培,尤其是黑龍江、吉林、浙江、云南等省。其中多糖類物質最為豐富,還含有維生素K以及鈣、銅、硒、鐵等微量元素,營養價值較高。AAP是從黑木耳中提純獲得的,具有抗氧化、抗凝血、降血糖、降血脂、調節腸道菌群、增強免疫力、抗腫瘤、抗癌、抗菌和抑制炎癥因子等生物學功能[30-31]。

2.1 抗氧化

糖尿病腎病的主要病理機制之一是由產生過量活性氧引起的氧化應激,其參與該病進程中的多個階段,如腎炎、腎小球硬化、腎小管纖維化及終末期腎衰竭,導致腎小管濾過率異常及蛋白尿的產生[32]。SU等[33]使用酶輔助提取法分離到一種相對分子質量為7.4×105的AAP,發現AAP具有較強的體外抗氧化能力,能清除氮自由基、超氧陰離子和羥自由基,可作為一種天然的抗氧化劑。劉斌等[34]對內毒素誘導的急性腎損傷大鼠進行AAP灌胃干預后發現,AAP可通過降低腎臟組織中丙二醛含量和尿素氮、肌酐水平,增加腎臟組織中超氧化物歧化酶含量,提高總抗氧化活性,有效保護損傷的腎臟。

2.2 降血脂

動脈粥樣硬化(atherosclerosis,AS)是糖尿病腎病患者較為常見的血管病變,高脂血癥作為AS的始動要素,會加重患者的糖代謝紊亂和腎臟損傷,影響糖尿病腎病進展。CHEN等[35]采用熱水提取和乙醇沉淀法從黑木耳中提取AAP,經口給予AAP灌胃后發現,ICR小鼠血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低、總抗氧化能力和脂蛋白脂酶活性顯著提高,提示AAP對高膽固醇血癥有一定的防治作用。ZENG等[36]使用熱水提取AAP并進行純化,結果發現,AAP的一個含α糖苷鍵的AAP-I組分能顯著降低高脂飼料喂養小鼠的總膽固醇、三酰甘油和低密度脂蛋白膽固醇水平,表明AAP-I具有較強的降血脂作用,可作為一種候選的降血脂藥物。

2.3 抑制炎癥因子

HU等[37]將鏈脲佐菌誘導的糖尿病大鼠分為AAP組和對照組,AAP組大鼠給予AAP干預,對照組大鼠口服二甲雙胍,結果發現,與對照組相比,AAP組大鼠的尿素氮、尿酸、尿蛋白及血清糖化血紅蛋白水平顯著降低,提示AAP具有抗糖尿病腎病作用,其機制主要是通過調節血清中干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-2和NF-κB水平及提高促炎癥細胞因子水平,達到對腎臟的保護作用。LIU等[38]研究發現,日常膳食補充AAP能夠顯著改善小鼠的胰島素抵抗狀態,改變血清脂質代謝產物,降低炎癥因子水平。

2.4 調節腸道菌群

除上述抗氧化、降血脂、抑制炎癥因子外,AAP還具有調節腸道菌群的功能。ZHAO等[39]將ICR小鼠分為AAP飼養組和對照組,AAP飼養組小鼠通過管飼法給予不同劑量的AAP(40、80、160 mg·kg-1)進行干預,對照組小鼠給予與AAP飼養組等劑量的蒸餾水進行干預,結果發現,與對照組相比,AAP飼養組小鼠腸腔pH值降低,短鏈脂肪酸濃度以劑量依賴性方式增加,其中160 mg·kg-1劑量組小鼠腸道中厚壁菌/擬桿菌比率顯著降低。該結果表明,AAP具有改變腸道內環境的功能,可通過影響腸道營養代謝和免疫調節,降低腸道中厚壁菌(脫硫弧菌、腸桿菌和幽門螺桿菌)豐度,增加擬桿菌(糞藻屬、杜氏藻屬、異前菌屬等)豐度。張廷婷等[40]研究發現,AAP能夠通過增加盲腸內短鏈脂肪酸濃度,提高高脂飲食大鼠腸道菌群的多樣性并使紊亂的腸道環境趨于平衡。

3 結論

糖尿病腎病進展的機制主要與炎癥、腸道菌群紊亂、氧化應激有關。該病發病率逐年上升,給社會帶來沉重的經濟負擔。因此,相關治療藥物的研發成為急需攻破的難題。黑木耳作為藥食同源的真菌,是科學研究的重要類群,營養價值較高。因具備生長周期短、物產豐富的特點,可被廣泛應用于各個方面。作為黑木耳的主要提取物,AAP具有抗氧化、 降血糖、抗凝血、降血脂、調節腸道菌群、抗菌和抑制炎癥因子等豐富的生物學功能,正對應糖尿病腎病的發病機制。研究發現,AAP不僅可以降低血脂,還能改善糖尿病大鼠的腎功能指標,降低尿素氮、尿酸和尿蛋白水平,提高抗氧化能力,修復疾病對腎臟造成的損害[34,37,41]。此外,AAP還可以作為一種天然的抗氧化劑和降血脂藥物,在糖尿病腎病的治療中存在一定意義[33,36]。這些均提示了AAP的抗糖尿病腎病作用。但目前有關AAP應用于糖尿病腎病治療方面的文獻較少,大多停留在AAP的功能研究層面,且產出了大量文獻,為進一步的應用研究奠定了堅實基礎。通過上述諸多研究發現,AAP抗氧化、調節腸道菌群、降血脂和抑制炎癥因子等顯著的藥用價值,發展潛力巨大。相信隨著研究的深入,AAP有望成為防治糖尿病腎病的有效手段。