腦血流調節障礙與老年特發性直立性頭暈/眩暈

馬 迪， 王 晶， 蘇醒麒， 程瑩瑩， 馮加純

自1925年Brad-bury 和Eggleston［1］描述姿勢性低血壓綜合征后，近百年來學者們非常關注由于自主神經功能減退患者在直立時出現暈厥前性頭暈，但苦于當時缺少客觀診斷依據始終沒有相應的診斷標準。該病很常見，每個患者的表現又不一樣，終生患病率為12.5%，特別是在老年人群患病率很高，60 歲以上人群患病率為2%～30%［1］。該病最常見于直立性低血壓（orthostatic hypotension，OH）和姿勢性心動過速綜合征（postural orthostatic tachycardia syndrome，POTS），也可見于各種原因導致的血容量不足、貧血、自主神經疾病、前庭疾病、周圍神經病、良性位置性眩暈（benign paroxysmal positional vertigo，BPPV）、持續性姿勢-感知性頭暈 （persistent posturalperceptual dizziness，PPPD）、心臟疾病等也可以導致。此外，在臨床工作中見到很多老年人盡管沒有達到直立性低血壓的診斷標準，但是確實存在臥位時沒有頭暈，但在直立后出現頭暈、目眩、走路不穩，因此識別該病顯得十分重要。

1 直立性眩暈/頭暈診斷標準

多年來沒有統一的診斷標準，2016年在韓國首爾舉行的巴拉尼前庭疾病大會上，巴拉尼前庭疾病分類委員會決定制定血流動力性直立性頭暈/眩暈（hemodynamic orthostatic dizziness/vertigo，HOD/V）分類工作，并成立了HOD/V 診斷標準制定專家委員會，由韓國啟明大學神經內科專家Kim Hyun Ah 執筆起草。經過2年時間，廣泛征求意見，反復修改，于2019年3月11日發表了《巴拉尼協會血流動力性直立性頭暈/眩暈診斷標準》，刊登在《Journal of Vestibular Research》［2］雜志上。國內由解放軍總醫院第三醫學中心眩暈病研究所單希征教授團隊對此標準進行了解讀，發表在北京醫學2019年41卷第9期［3］。

1.1 血流動力性直立性頭暈/眩暈（HOD/V）診斷標準［1，2］

1.1.1 確診標準 下述條款都必須滿足：（1）至少出現5 次起立過程的頭暈發作（從躺到坐/站或從坐到站）或站立狀態觸發的頭暈/眩暈或不穩感，坐下或躺下后癥狀消失；（2）直立傾斜試驗中記錄到OH、POTS 或出現暈厥；（3）不能用其他疾病更好解釋。

1.1.2 可能的HOD/V 診斷標準 下述條款都必須滿足：（1）至少出現5 次起立過程（從躺到坐/站或從坐到站）或站立狀態觸發的頭暈/眩暈或不穩，坐下或躺下后癥狀消失；（2）至少有一項下述伴隨癥狀：全身力弱/疲乏，思考或集中注意力困難，視覺模糊，心動過速/心悸；（3）不能用其他疾病更好解釋。

1.1.3 OH 定義 （1）源于交感兒茶酚胺能衰竭的神經源性OH，在直立傾斜試驗中3 min 內收縮壓下降30 mmHg，舒張壓下降15 mmHg；（2）遲發性OH，在直立傾斜試驗中，3 min 之后收縮壓至少下降20 mmHg，舒張壓至少下降10 mmHg；（3）初始性OH，站立后15 s 內血壓出現短暫下降（收縮壓下降＞30 mmHg，舒張壓下降＞15 mmHg）。

1.1.4 POTS定義 在直立傾斜試驗中，10 min內每分鐘心率至少增加30 次，或者心率達到120 次/min，而不伴OH。對于12～19 歲青少年診斷POTS要求每分鐘心率凈增40次［4］。

2 直立性低血壓（OH）的原因及分類

直立性低血壓有很多原因，有的是原有疾病就直接導致，像神經變性疾??；有的是在全身疾病后導致的；有的是藥物導致的。筆者總結一下符合OH診斷標準的各種原因的OH，下文還有一些不夠OH標準但具有明顯的直立性頭暈/眩暈癥狀，而前者多伴有暈厥，后者伴有暈厥的少，可伴有走路不穩感。

2.1 原發于自主神經調節障礙 主要見于神經系統變性性疾病，如特發性直立性低血壓（Shy-Drager 綜合征）、多系統萎縮、伴有自主神經異常的帕金森病及路易體癡呆等。神經源性直立性低血壓是由自主神經系統結構或功能損傷引起的，占所有直立性低血壓病例約10%，可因非神經源性機制或藥物而惡化。

2.1.1 中樞神經系統參與的神經源性OH

（1）α 突觸核蛋白及tau 蛋白?。号两鹕?、多系統萎縮、紋狀體黑質變性、橄欖橋小腦萎縮、路易體癡呆、進行性核上性麻痹、特發性直立性低血壓（shydrager syndrome）等［5］。（2）其他：常染色體顯性遺傳性腦白質營養不良（心臟收縮功能下降、周圍神經退變）［6］、朊蛋白病（PRNP Y163X 位點突變，13年新英格蘭醫學雜志報道的新型朊蛋白病［7］）主要是自主神經衰竭。

2.1.2 周圍神經病變參與的神經源性OH 糖尿病、淀粉樣變神經病、吉蘭-巴雷綜合征、遺傳性感覺自主神經病、免疫介導的自主神經病、副腫瘤性自主神經病、結締組織?。ㄈ绺稍锞C合征）、多巴胺β-羥化酶缺乏癥、脊髓損傷、尿毒癥等［8］。

2.1.3 周圍神經及/或肌肉退化 長期臥床，失重或微重力下生活時間長，如宇航員。

2.2 藥物引起的直立性低血壓 酒精、血管擴張劑、利尿劑、吩噻嗪類藥、抗抑郁藥、抗帕金森病藥等［9］。

2.3 血容量不足 出血、腹瀉、嘔吐、出汗過多導致低鈉及缺水等。

2.4 心臟功能不全或嚴重心律失常 導致射血量不足。

3 老年人的直立性頭暈

3.1 老年人直立性頭暈可能的因素 40%沒有明確的病因，通常為神經源性與非神經源性混合因素?？赡艿脑蛴校?0］：（1）老年人動脈壁彈性降低、左心室順應性降低［11，12］；（2）血管壁重塑后，膠原蛋白替代彈性蛋白，壓力感受器的敏感性降低［13-15］；（3）前庭-交感神經反射系統的退化［16，17］；（4）周圍神經退化；（5）腎功能減退，不能保持鈉和水分（很多高齡者頑固性低鈉）［18］；（6）腎素AngII及醛固酮水平下降，神經體液調節有效血容量能力下降［19，20］；（7）肌肉松弛［21-23］；（8）靜脈曲張。

3.2 老年人直立性頭暈可能的機制 在1959年Lassen 做出在平均動脈壓50～150 mm 汞柱范圍內的變化不會導致腦灌注壓變化（Lassen 曲線），那么通過腦血流自動調節，應該不會有癥狀。但是這項研究在正常健康成人、假定顱內壓恒定，而且是靜態情況下得出的結果［24］?，F在的研究發現，腦灌注的穩定性僅適用于穩態情況，當涉及血壓的快速變化時，靜態自動調節的概念已不再有效［24］。目前研究更多是對腦血管調節能力對腦灌注的影響，影響腦血管自動調節能力的因素包括腦動脈二氧化碳分壓（PCO2）、動脈血壓（主要影響腦灌注壓）、心輸出量及血管神經張力（交感神經活性）等。

3.2.1 動脈二氧化碳分壓對腦血流的影響 腦血管對動脈PCO2變化最為敏感。隨著動脈PCO2的增加，由于血管舒張腦血流（CBF）也隨著增加；反之，在某種情況下，如過呼吸導致動脈PCO2下降會導致血管收縮甚至痙攣進而CBF下降。

3.2.2 動脈血壓對腦血流的影響 動脈血壓一過性增高會按照Lassen 曲線調整，引起腦灌注壓增高進而使CBF 增加，反之亦然。長期動脈血壓增高會，那就是為避免腦血流過度加，血管平滑肌會收縮，長期平滑肌痙攣會導致動脈硬化而使血管壁失去彈性，此時再有任何原因導致的血壓下降，會使Lassen 曲線的調整失效，進而導致腦灌注不足而出現頭暈或眩暈，甚至暈厥［25］。

3.2.3 外周血流阻力對腦灌注的影響 低血壓雖然通常導致灌注壓下降，但并不總是導致器官灌注不足，因為器官灌注取決于灌注壓和區域血管阻力（regional vascular resistance，RVR），即腦血流（CBF）、腦灌注壓（CPP）、腦血管阻力（CVR）之間密切相關，公式為：CBF=CPP/CVR。根據泊肅葉定律（poiseuilles law），RVR 由血管半徑、血管長度和血液黏度決定。血管長度很少變化，許多因素可以改變血管半徑或血管舒縮張力，例如年齡、動脈硬化、血壓、高碳酸血癥和血管活性藥物等，從而導致RVR變化［25］。上述情況特別在由臥位改為立位時，由于重力作用血液會向身體下部堆積，但是由于前庭交感系統興奮，收縮外周血管，即使心輸出量不變，或輕微升高，也會使外周血液向中樞流動，以維持顱內灌注。而當血管張力（缺乏彈性）及前庭-交感系統功能減退時，就會使腦灌注減少。血液黏滯性增加，例如紅、白細胞增多，老年人由于細胞膜卵磷脂與鞘磷脂比例下降，使紅細胞膜變硬，紅細胞變形能力下降使血流阻力加大。

3.2.4 心輸出量對腦血流的影響 心力衰竭、心搏頻率、心肌收縮一致性和心肌舒張能力會導致心輸出量減少，對腦灌注壓均有一定的影響。無論是心臟射血分數降低還是射血分數保留的心功能不全，心輸出量都會降低。心率過快或過慢也會導致腦灌注不足。心肌收縮不同步也會使心臟射血減少。心臟舒張功能減退或順應性下降，舒張期心臟回流血液就會減少，使心臟收縮時射血也會下降。這些情況，如果患者突然改變體位，顱內血管阻力不變，心輸出量引起外周血壓降低，則引起腦灌注一過性或長期腦低灌注。

3.2.5 血管神經張力對腦血流的影響 血管張力對于維持動脈血壓非常重要。血管張力的維持取決于動脈壁的彈力纖維和平滑肌收縮能力，而平滑肌收縮能力取決于交感腎上腺素能神經功能。老年人由于動脈硬化后血管壁重塑，膠原蛋白不斷替代彈力纖維使血管壁張力減退。同時由于交感神經不斷退化也對血管壁張力減退有一定的貢獻。神經變性病具有神經源性交感腎上腺素能神經功能減退，還有一部分患有血管變性疾病，例如淀粉樣血管病，缺少彈力不能維持血管張力。支配血管的神經病變，例如糖尿病、吉蘭-巴雷綜合征、自主神經節自身免疫性疾病等，這些神經的病變會導致血管壁失張力。

3.2.6 前庭交感神經反射系統的退化對腦血流的影響 前庭系統是自主神經系統活動的一個重要調節單元，參與姿勢相關的血壓調節。刺激迷路感受器能改變支配血管收縮的交感神經末梢放電，改變血管床中的血流量。切除動物的雙側前庭后，進行傾斜試驗，發現血壓有短暫的下降。前庭神經內側核、中核和下核參與自主神經的調節，破壞中樞前庭這些區域能產生永久性姿勢-心血管反應調整障礙［2］。臨床研究發現，頸肌性前庭誘發電位（cervical vestibular evoked myogenic potential，cVEMP）缺失者比正常人更易出現OH，這提示耳石器在心血管自主神經功能中起作用［2］。急性單側周圍前庭?。ㄇ巴ド窠浽祝┗颊咭材茱@現出癥狀性POTS和OH，說明心血管對姿勢變化反應發生障礙［2］。BPPV 患者盡管耳石已經成功進行復位，也可出現姿勢性頭暈，尤以站立時明顯，這說明BPPV 復位成功后，殘余癥狀部分與交感神經功能障礙有關［2］。因此，完整的耳石系統在站立時能防止血壓不穩。以上結果提示，周圍前庭系統受損后會出現短暫性血管反應性調節障礙，而中樞前庭神經系統損傷出現永久性血管反應性調節障礙。

3.2.7 腎功能減退對腦血流的影響 腎功能減退，不能保持鈉和水分（很多高齡者頑固性低鈉）會導致低鈉使血管張力維持困難及水分過度丟失血容量下降。

3.2.8 腎素血管緊張素及醛固酮系統對腦血流的影響 腎素AngII及醛固酮水平下降，神經體液調節有效血容量能力下降。

3.2.9 靜脈曲張及肌肉松弛對腦血流的影響 老年人多伴有下肢靜脈曲張，甚至有些內臟靜脈曲張，血液部分被囤積在外周血管床內，導致靜脈回流至心臟血流量少。加強下肢肌肉強度可減少由于肌肉松弛導致的靜脈回流障礙。

3.2.10 睡眠障礙引起腦血流自動調節異常 睡眠具有清除代謝產物和修復的作用。非快速眼動（non-rapid eye movement，NREM）睡眠期間存在慢波-血流-腦脊液耦合運動，腦脊液的流動波明顯。而這一活動可以加速調節腦脊液的流動和更新［26］。腦類淋巴系統在NREM 期可以加速代謝產物清除，幫助腦修復。如果不能很好清除代謝垃圾會影響腦血流自動調節功能。因此，慢性失眠障礙患者動態腦血流自動調節功能受損，臨床也發現長期失眠患者血壓低。

4 直立性頭暈/眩暈的癥狀

臥位無頭暈而在立位或坐位時出現頭暈或眩暈，有的站立后立即出現，有的站立一段時間后出現，或走路一段時間出現。多伴有走路不穩，還可伴有乏力、認知障礙、視覺模糊、思考困難、注意力不夠集中、困倦、反復打哈欠、發蒙、陌生感或空曠感，也有的伴有后頭頸部雙肩部酸脹無力。直立性頭暈/眩暈的分級可根據巴拉尼工作委員會［2］制定的評分計量表，包括直立癥狀的頻率、直立癥狀的嚴重程度、出現直立癥狀的條件、日常生活活動、站立時間等［27］。

4.1 直立癥狀的頻率

·0 當我站起來時，我從來沒有或很少出現直立性癥狀；

·1當我站起來時，有時會出現直立性癥狀；

·2當我站起來時，我經常出現直立性癥狀；

·3當我站起來時，我通常會有直立性癥狀；

·4當我站起來時，我總是有直立性癥狀。

4.2 直立癥狀的嚴重程度

·0我站起來時沒有出現直立癥狀；

·1當我站起來時，我有輕微的直立癥狀；

·2當我站起來的時候，我有中度的直立癥狀，有時我不得不坐下來緩解；

·3當我站起來時，我經歷了嚴重的直立癥狀，并且經常不得不坐下來緩解；

·4當我站起來時，我有嚴重的直立癥狀，如果我不坐回原位，我會經常暈倒。

4.3 出現直立癥狀的條件

·0在任何情況下，我從未或很少出現直立癥狀；

·1在某些情況下，我有時會出現直立癥狀，如長時間站立、進食、用力（如行走）或暴露在高溫下（例如，熱天、熱水澡、熱水淋?。?；

·2 我經常在某些情況下出現直立癥狀，如長時間站立、進食、用力（如行走）或暴露在高溫下（例如，熱天、熱水澡、熱水淋?。?；

·3 我通常會在某些情況下出現直立癥狀，如長時間站立、進食、用力（如行走）或暴露在高溫下（例如，熱天、熱水澡、熱水淋浴） ；

·4 我站起來總是出現直立性癥狀；具體條件并不重要。

4.4 日常生活活動

·0 我的直立癥狀不會影響日常生活活動（如工作、家務、穿衣、洗澡）；

·1我的直立癥狀輕度干擾日常生活活動（例如，工作、家務、穿衣、洗澡）；

·2我的直立癥狀中度干擾日常生活活動（例如，工作、家務、穿衣、洗澡） ；

·3我的直立癥狀嚴重影響日常生活活動（例如，工作、家務、穿衣、洗澡） ；

·4 我的直立癥狀嚴重影響日常生活活動（如工作、家務、穿衣、洗澡）。由于我的癥狀，我不得不臥床或坐輪椅。

4.5 站立時間

·0在大多數情況下，我可以站得足夠長，而不會出現直立癥狀；

·1在大多數情況下，我可以站立15 min以上，然后才會出現直立癥狀；

·2 在大多數情況下，我可以站立5～14 min 后出現直立癥狀；

·3在大多數情況下，在出現直立癥狀之前，我可以站立1～4 min；

·4在大多數情況下，我能站立不到1 min就出現直立癥狀。

5 直立性頭暈/眩暈的結局

直立性頭暈最重要的是跌倒發作，因為會引起意外傷害。至于是否會導致腦實質病理性損害研究太少。目前所查到的文獻，只查到一項來自2020年Neurology的一項對于直立性低血壓的研究。這項研究納入了65 歲以上5 007 例2 周內患有直立性頭暈無癡呆或卒中病史的患者。評價MRI、認知功能與前瞻事件（癡呆、卒中、死亡）的關系。這項研究的結論：發生直立性頭暈與直立性低血壓超過3 min 有關［28］，與神經病理改變（MRI）無關。

2017年8月《Circulation》的一項來自荷蘭鹿特丹伊拉茲馬斯醫學中心（Erasmus Medical Center）的一項研究，基于人群的腦灌注與癡呆風險之間的相關性［29］。這項研究是前瞻性觀察腦低灌注與認知障礙和癡呆的相關性。收集了2005—2012年，用二維相位對比磁共振成像（MRI）在基于人群的鹿特丹研究中的無癡呆者檢測了腦血流量，共納入4 759 例，中位年齡61.3 歲，55.2%為女性，平均隨訪6.9年。共123 例發生癡呆（97 例阿爾茨海默?。?。較低的腦灌注與較高的癡呆風險相關調整風險比，1.31；95%CI/標準差下降，1.07～1.61，癡呆與低灌注的風險隨著白質高信號嚴重程度的增加而增高（嚴重白質高信號：風險比，1.54；1.11～2.14）。平均5.7年后的認知功能再檢查中，基線腦灌注較低的與認知功能衰退加速相關（總體認知：β=-0.029，P=0.003），同樣，在具有較大體積的腦白質高信號者最具顯著性（P=0.019）。結論是腦低灌注與普通人群認知功能衰退加速和癡呆風險增加相關。

6 防 治

（1）健康教育，防止跌倒發作及補水；（2）適當調整鹽的攝入量2.3～4.6 g/d，注意對高血壓和心源性水腫的影響；（3）適當運動增加肌肉力量，但不建議劇烈運動，增加體溫，提高水分丟失；（4）避免核心體溫升高，如熱水泡澡、桑拿及劇烈運動；（5）使用壓力衣物，如腰腹部加壓及長筒壓力襪；（6）少食多餐避免餐后低血壓及血液在胃腸集聚，餐后2 h內盡量不要運動；（7）咖啡和阿卡波糖可減少餐后低血壓的發生［30］；（8）藥物治療，米多君和屈昔多巴（FDA 認證）對神經源性低血壓治療有效；（9）注意藥物引起的體位性低血壓，降壓藥、抗抑郁藥、抗膽堿藥、類多巴胺藥等。

7 結 語

直立性頭暈/眩暈實際臨床很常見，各年齡段均有發生，最常見于體弱及很少參加體育運動者，但大多數年輕人除了暈厥發作外無明顯腦器質性損傷。在老年人群中非常常見，是老年人跌倒發作的最常見原因。如果正確認識及識別該病，能夠很好預防并加強管理會帶來很多益處，提高生活質量。否則長期發生會導致認知功能下降。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：馬迪負責撰寫論文；王晶、蘇醒麒負責數據收集、文獻收集；程瑩瑩負責英文翻譯；馮加純負責論文設計、擬定寫作思路、指導撰寫文章并最后定稿。