超聲心動圖三維斑點追蹤技術對乳腺癌曲妥珠單抗治療中心臟毒性評估的應用

宋文娟 ，馬雪娟 ，孫 鉞 ，谷 穎 ，葉雨佳 ，李姝墨 ，葛 菲 ，劉利萍 ，趙 月 ，王 鈺

（1）昆明醫科大學第一附屬醫院心內科，云南 昆明 650032;2）昆明醫科大學第一附屬醫院乳腺外科，云南 昆明 650032）

乳腺癌疾病是嚴重危害到婦女健康的一種惡性腫瘤，具有較高發病率，乳房腫塊和乳頭溢液是該疾病早期的主要表現，晚期伴隨著癌細胞向遠處轉移，從而導致腋窩淋巴結腫大、多器官病變，對患者生命安全形成威脅[1]。隨著現代醫學對乳腺癌發病機制的不斷研究，以及分子生物學技術的迅速發展，對乳腺癌治療手段也進入了分子靶向治療新階段[2]。針對存在人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）陽性乳腺癌患者，采用曲妥珠單抗實施靶向治療，可以高效達到抑制腫瘤的理想效果，有利于患者生存期的延長[3]。在實際應用中靶向治療藥物可導致心臟毒性作用產生，嚴重者會導致死亡，需引起臨床醫生的重視[4]。超聲心動圖可對早期心臟損傷患者的舒張功能減退進行有效評價，三維斑點追蹤技術（Three-dimensional spot tracking technology，3D-STI）作為一種新型技術，可以對心肌組織回聲斑點的運動軌跡進行準確追蹤，且實際應用中心肌運動方向不會對其形成限制，能較好耦合于正常心臟的結構、功能，可以完成對心肌形變的評價，從而準確有效對心臟功能進行評估[5]。本文主要分析曲妥珠單抗治療乳腺癌患者應用超聲心動圖3D-STI3D-STI 評估心臟毒性的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取昆明醫科大學第一附屬醫院2020 年11月至2022 年7 月應用曲妥珠單抗治療的乳腺癌患者65 例，年齡26～67 歲，平均（39.58±3.25）歲，平均體質指數（23.56±5.25）kg/m2。納入標準[6]：（1）經病理證實為乳腺癌者；（2）年齡小于70 歲；（3）對化療無抗拒且接受聯合曲妥珠單抗治療者；（4）無放化療史；（5）有較強依從性；（6）有接受隨訪意愿。排除標準[7]：（1）超聲心動圖圖像存在質量差患者；（2）嚴重心律失常者；（3）持續性房顫者；（4）腎功能不全者；（5）無心力衰竭、心肌病、心肌炎、急性冠脈綜合征以及心肌梗死等嚴重心臟病患者。該研究經過倫理委員會批準且患者全部知情同意。

1.2 研究方法

使用PHILIPS EPICQ 7C 超聲診斷儀進行診斷，探頭為X5-1 三維相控陣探頭，連接心電圖，先進行常規超聲心動圖檢測，從而獲取到左室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左房容積指數（left atrial volume index，LAVI）、E/Em（二尖瓣舒張早期血流速度/二尖瓣環舒張早期移動速度）、Em/Am（二尖瓣環舒張早期移動速度/二尖瓣環舒張晚期移動速度）、Sm（二尖瓣環收縮期移動速度）、E 峰（二尖瓣舒張早期血流速度）、A峰（二尖瓣舒張晚期血流速度）、Em（二尖瓣舒張早期環移動速度）、Am（二尖瓣舒張晚期環移動速度）等相關參數。收集心尖四腔心切面3 個心動周期的三維全容積動態圖像，通過TomTec 軟件脫機分析獲取的圖像，觀察比較患者左室扭轉（left ventricular torsion，LVtw）、左室整體縱向應變（overall longitudinal strain of left ventricle，GLS）、整體環周應變（global circumferential strain，GCS）、整體徑向應變（global radial strain，GRS）、整體面積應變（overall area strain，GAS）。

1.3 觀察指標

（1）記錄患者治療前、治療3 個月、6 個月、9 個月、12 個月后的超聲心動圖檢測情況，具體包括LVEF、E、A、E/A、Sm、Em、Am、Em/Am、E/Em、LAVI 指標。（2）記錄患者治療前、治療3個月、6 個月、9 個月、12 個月后的3D-STI 心臟指標，具體包括LVEF、GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 指標。

1.4 統計學處理

采用SPSS20.0 統計學軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（）表示，采用t檢驗，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分析不同治療周期常規超聲心動圖心臟指標

治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月的心臟指標和治療前相比，LAVI、E/Em、Am 有所升高，Em/Am、Sm 以及Em 有所下降，LAVI 和E/Em 之間呈正相關性，見表1。

表1 不同治療周期常規超聲心動圖心臟指標（）Tab.1 Cardiac parameters of conventional echocardiography in different treatment cycles（）

表1 不同治療周期常規超聲心動圖心臟指標（）Tab.1 Cardiac parameters of conventional echocardiography in different treatment cycles（）

與治療前比較，*P < 0.05。

2.2 分析不同治療周期3D-STI 心臟指標

和治療前相比，治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月的LVEF、GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 均有所下降，差異有統計學意義（P<0.05），見表2。

表2 分析不同治療周期的3D-STI 心臟指標[（），%]Tab.2 Analysis of 3D-STI cardiac indicators in different treatment cycles [（），%]

表2 分析不同治療周期的3D-STI 心臟指標[（），%]Tab.2 Analysis of 3D-STI cardiac indicators in different treatment cycles [（），%]

與治療前比較，*P < 0.05。

3 討論

靶向藥物治療的應用，不僅可以提高抗腫瘤治療效果，還可以改善其預后及顯著提高生存率[8]。曲妥珠單抗是常用的抑制人類表皮生長因子（hEGF）的靶向藥物，可以結合特定的內皮細胞受體達到抗腫瘤效果[9]。然臨床實踐證實其在乳腺癌的治療中效果較好，但長期應用會引發不可逆的心臟損傷，因此早期對曲妥珠單抗治療乳腺癌患者進行心臟損傷檢測，有利于盡早給予科學合理干預，在改善患者預后，延長其生存周期方面意義重大[10]。采用曲妥珠單抗治療HER2 陽性乳腺癌患者可以獲得理想治療效果，而HER2 在心臟瓣膜、心肌生長中均有參與，由此可見其會影響心臟功能。乳腺癌患者應用曲妥珠單抗治療時主要針對的就是HER2 基因，治療中會影響患者心肌細胞功能，導致心肌細胞缺血、凋亡，因此靶向治療中需要重點對乳腺癌患者心臟損傷情況進行監測。心臟毒性在初始時并沒有明顯臨床表現，但進行影像學檢查時可以發現心臟異常；治療周期增加會導致潛在心臟損害加重，最終引發不可逆的心肌結構破壞或心肌纖維化[11]。

目前臨床對心臟毒性進行診斷的方法較多，超聲心動圖具有操作簡單、無創、價格低廉優勢及特點，應用最廣泛。常規超聲動圖在對曲妥珠單抗導致的心臟毒性評估中的主要指標為LEVE，敏感性較低，只有嚴重左室功能受損或心肌受損時才出現改變，因此臨床需要繼續尋找更加有效且準確指標，以此真實有效評估心臟功能[12]。相關研究[13]指出，3D-STI 會對左室應變參數進行監測，相較于LVEF 指標，其選取的GLS 等指標敏感性更高。3D-STI 能在三維空間精確追蹤心肌斑點的運動軌跡，從而較為敏感反映心肌收縮形變和舒張功能反應出來，且短時間內通過定義多個方向的應變參數，筆者可以獲得大量準確的心功能信息，從而更準確地評估中心肌肉在三維空間的復雜變形。3D-STI 獲得應變參數可以有效評估患者的左房功能、左室充盈壓力，其在實際應用中具有較好重復性、時效性，因此可以更加客觀、有效將左房實際功能反應出來，因此可以更加真實對心臟功能情況進行評價[14]。

本次研究顯示，曲妥珠單抗靶向后E、A、Em、Am 較治療前有所降低，由此可見治療時可有效監測到心臟舒張功能的改變。雖然傳統常規超聲心動圖檢測相關指標可以將心肌收縮功能反應出來，但在曲妥珠單抗治療導致的心臟毒性檢測方面敏感性較低。乳腺癌患者應用曲妥珠單抗治療時心臟早期損害會導致室壁運動障礙，但由于代償作用影響，其仍處于正常水平，只有嚴重心肌損傷才會出現LVEF 明顯降低情況[15]，因此臨床需要選擇更加具有特異性、敏感性手段進行監測，以保證盡早準確評估心臟毒性。近幾年，國外較多研究證實，在早期對心臟毒性進行監測的時候，GLS 敏感性較高，其形變主要發生在心室長軸方向，在心肌中縱向心肌纖維占比較大，因此具有重要維持心臟正常功能的作用[16]。其機制為靶向治療時，心內膜中藥物濃度較高，其縱向心肌纖維是最先受到藥物影響的纖維，因此和其他指標相比，GLS 會更明顯、更早出現變化[17]。GAS 是3D-STI 特有的一種參數，心肌發生收縮時，會出現徑向增厚情況以及圓周、縱向縮短情況，縮小左室心肌的面積，它是圓周和縱向應變信息的綜合，是評估乳腺癌患者治療后心臟變化的綜合參數[18]。3D-STI 可以半自動化對GAS 定量進行測定，和其他檢查技術相比具有耗時少、客觀性更高的優勢。

有學者[19]通過研究發現，在對治療導致的心臟毒性進行診斷時，GAS 具有較高的效能，且其在心功能不全診斷中仍具有較高的敏感性。在本次研究，通過3D-STI 的應用發現和治療前相比，治療后3 個月、6 個月、9 個月、12 個月的LVEF、GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 均有所下降（P<0.05）。由此可見，相較于LVEF，應變參數GLS、GRS、LVtw、GCS、GAS 的敏感性更高，可以更早期、敏感的明確曲妥珠單抗治療導致的心肌損害，表明和常規超聲心動圖參數相比，應變參數監測效果更佳[20]。

綜上所述，乳腺癌患者應用曲妥珠單抗治療時應用超聲心動圖三維斑點追蹤技術效果理想，可以更加準確的對心臟毒性情況進行判斷，從而為早期治療提供可參考的依據，改善預后、臨床結局方面價值顯著。