糖尿病合并脂肪肝的防治策略

文 韓靜（天津市第一中心醫院）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是與胰島素抵抗（IR）密切相關的代謝性肝臟損害，病理學改變以肝細胞脂肪變性為主，包括非酒精性單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、NASH相關性肝硬化及肝細胞癌。其中IR是NAFLD的核心病理生理基礎，隨著IR進展，可促使胰島β細胞分泌功能受損，并引起2型糖尿病(T2DM），還可加重肝臟炎癥和纖維化，進一步損傷肝臟加劇IR，形成惡性循環。NAFLD與T2DM共患，肝臟脂肪變更易向終末期肝病進展，肝癌發生風險倍增，同時患者的糖脂紊亂更難被糾正，顯著增加T2DM相關心血管并發癥的死亡率。因此選擇合理的治療策略，個體化的綜合治療控制血糖并延緩肝病惡化，降低心血管發病風險，對于改善NAFLD合并T2DM患者的預后具有重要意義。

一、減重治療

超重/肥胖是IR、NAFLD以及T2DM共同的獨立危險因素和常見臨床特征，僅通過減重可有效治療NAFLD，有效的體重管理也是改善血糖控制、降低心血管并發癥危害、提高患者生活質量的前提。國內外指南均推薦減重5%～10%為治療目標。研究顯示體重下降3%～5%能改善肝脂肪變，要獲得肝組織學炎癥改善則至少需要減重10%以上，但即使體重減少5%也可有效改善T2DM者的空腹血糖和糖化血紅蛋白水平。因此，建議所有患者避免體重的增加，肥胖或超重者體重控制至正常[體質指數（BMI）<24 kg/m2]，減重目標至少為5%～10%。

1.生活方式干預：

改善生活方式是所有治療的基石，包括通過戒煙、醫學營養干預和有計劃的體育鍛煉達到減少及維持體重不再反彈的目標。在營養干預上，超重、肥胖或短期內體重增加迅速的NAFLD患者應結合自身理想體重（按身高減105估算）和體力活動強度控制膳食熱卡總量，在原來飲食習慣上減少500～ 1000 kcal，膳食構成應根據低能量、低脂肪、適量優質蛋白質的基本原則進行調整。運動減重應進行中高強度有氧運動（心率≥170減年齡），有氧運動每天30～ 60 min，每周4次以上，累計鍛煉時間至少150 min／周。每周5次以上中等強度運動是NAFLD脂肪變緩解的唯一預測因素，而通過運動減重10%以上的患者90%肝臟NAFLD活動度評分下降，45%肝臟纖維化消退。

2.藥物治療減重：

對于生活方式干預超過6個月仍不能有效減重的重度肥胖（BMI>30 kg/m2）者，可考慮藥物輔助減重。我國批準了奧利司他作為減重藥物。奧利司他對NAFLD患者肝臟組織學炎癥及脂肪變程度有一定的改善效果，而療效與其減重的效果密切正相關，其中以減重超過9%的患者改善最為顯著，但并未發現奧利司他能夠改善肝臟纖維化分期。奧利司他有助T2DM患者減重治療，對糖耐量狀態及血脂異常改善也有幫助。

3.手術減重：

對于極度肥胖或有嚴重肥胖并發癥的患者，如BMI>40 kg/m2的重度肥胖病患者，或肥胖癥引起心肺功能不全等應用其他減肥治療長期無效的患者，或BMI≥32 kg/m2且連續5年以上穩定或穩定增加的體重，在全面評估后可考慮減重手術治療。

二、保肝治療

對于發現肝臟損傷的患者予以保肝抗炎藥物治療，可能在一定程度上阻止肝病進展。目前臨床常用保肝抗炎藥物為以下4類，分別包括：（1）肝細胞膜修復劑：代表藥物為多烯磷脂酰膽堿，能夠增加細胞膜的完整性和流動性恢復肝酶活力；可以加速膜的再生和穩定，抑制脂肪過氧化，抑制膠原合成。（2）抗炎類：代表藥物為甘草酸制劑，能抑制肝臟對糖皮質激素的還原代謝，增強肝臟類固醇激素的抗炎效應，但無糖皮質激素的全身不良反應；（3）抗氧化劑：代表藥物為維生素E、水飛薊素類和雙環醇，能夠有效清除自由基，抗脂質過氧化，減輕肝細胞氧化應激損傷；（4）解毒類藥物：代表藥物為谷胱甘肽，能夠保護細胞內蛋白的巰基不受氧化破壞，同時激活參與糖、脂肪及蛋白質代謝的多種酶，從多種途徑減輕肝臟損傷。

三、糖尿病的治療

根據病情選用二甲雙胍、噻唑烷二酮類藥物、胰高血糖素樣肽1（GLP-1）、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT-2i）抑制劑等。

上述降糖藥物大多經肝臟代謝，治療中需注意血糖和肝功能尿常規的監測，以免低血糖和肝損傷，泌尿系感染，如存在明顯的肝損害（例如血清轉氨酶大于正常值上限3倍）、肝功能不全或失代償期肝硬化等情況不可應用上述藥物。

四、控制其他危險因素

NAFLD的存在會增加T2DM的代謝異常的發病率，高血脂、高血壓和高尿酸的發生更加常見，針對多重危險因素的治療在NAFLD合并T2DM的管理中十分重要。

綜上，對于NAFLD合并T2DM的治療應是采取包括改變生活方式、營養運動治療、保肝抗炎以及降糖藥物治療在內的綜合治療，每一種治療需要經過全面權衡風險后設計出對患者最有利的方案，并且在密切的血糖及肝功能監測下不斷優化。