缺血性腦卒中不同TOAST 分型的臨床特征、影響因素及預后分析

章濤，鄭云華，劉燁，詹根龍，貝紅霞

浙江省醫(yī)療健康集團衢州醫(yī)院（浙江衢化醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科，浙江衢州 324000

腦卒中是神經(jīng)科的常見病、多發(fā)病，為人類第二大致死病因，存活者也有可能面臨長期生理功能障礙，給患者及社會造成嚴重負擔，其中缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）占70%以上。引發(fā)缺血性腦卒中的原因較多，發(fā)病特征和治療方式也各不相同[1]。TOAST 分型（trial of ORG 10172 in acute stroke treatment，TOAST）作為國際上公認的IS 病因?qū)W分類標準，是由臨床卒中數(shù)據(jù)庫研究時采取的分型體系發(fā)展而來[2]，研究表明，基于擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）對TOAST 進行分型要好于CT、超聲心動圖等其他輔助檢查方式[3]。隨著有關TOAST 分型研究的深入，發(fā)現(xiàn)TOAST 分型與梗死灶[4]、血清炎癥指標[5-6]、脂代謝[7]、內(nèi)皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）[8-9]及患者的預后密切相關。因此對IS 患者而言，進行準確的病因分型對指導急性期治療、有針對性的二級預防、評估預后具有重要意義。目前國內(nèi)針對不同IS 患者制定的治療及預防依據(jù)的TOAST 分型，是源于國外大型臨床研究所得到的結(jié)果，從某種程度上來說，缺乏以國內(nèi)甚至是不同地區(qū)患者為樣本的系統(tǒng)性TOAST 分型研究。本研究旨在系統(tǒng)性分析本地區(qū)IS患者的TOAST 分型分布、不同TOAST 分型患者的特點，從而為完善我國IS 患者的臨床診治和預后評估提供數(shù)據(jù)支撐。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取浙江省醫(yī)療健康集團衢州醫(yī)院2019 年7 月至2021 年6 月收治的IS 患者500 例為研究對象。納入標準：①首次發(fā)病，既往無腦血管疾病史；②發(fā)病到入院時間不超過24h；③發(fā)病前生活能自理；④按照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》[10]診斷標準，并通過顱腦CT 和MRI 檢查來明確。排除標準：①伴有嚴重腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；②頭面部受傷史與外科手術(shù)史；③服用免疫調(diào)節(jié)類藥物者；④危重患者；⑤嚴重感染者。由2 位神經(jīng)內(nèi)科高年資主治醫(yī)師詳細記錄患者各項檢查及美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分，再以TOAST 分型標準[2]進行分型：①心源性栓塞型（cardioembolism，CE），合并一種或多種引發(fā)心源性栓子的疾病；②大動脈粥樣硬化型（large artery atherosclerosis，LAA），經(jīng)頸動脈超聲或造影檢查確認顱內(nèi)外責任動脈狹窄≥50%或閉塞；③小動脈閉塞型（small-artery occlusion lacunar，SAO）：a.腦影像提示最大徑<1.5cm 的病灶，與腔隙性梗死綜合征相符，b.腦影像未見明顯腔隙性梗死病灶，但患者的臨床表現(xiàn)與深部的小病灶相符合，c.腦影像提示最大徑<1.5cm 的病灶，但并不表現(xiàn)為典型的腔隙性梗死綜合征；④其他原因引發(fā)的缺血性卒中（strike of other determined etiology，SOE），存在明確引起腦卒中的原因，如風濕免疫疾病、吸毒等；⑤原因不明的缺血性卒中（stroke of other undetermined etiology，SUE），排除以上其他四項類型病因的患者。本研究經(jīng)浙江省醫(yī)療健康集團衢州醫(yī)院倫理委員會審查批準（倫理審批號：浙醫(yī)健衢州醫(yī)院倫審2022 倫第10 號）。

1.2 臨床資料收集

1.2.1 臨床特征 包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、病灶位置及范圍、基礎合并癥、不良嗜好。

1.2.2 外周血血清學指標測定 所有患者均于入院時、接受治療前取空腹肘靜脈血測定外周血血清學指標：①血清炎癥因子包括白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factorα-alpha，TNF-α）、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）。脂質(zhì)代謝相關指標包括三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、氧化型低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）、人血漿脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）、胱抑素-C（cystatin-C，Cys-C）與同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。所取血液不抗凝，常溫下靜置40～60min，均采用全自動生化免疫分析儀和酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測。②EPCs測定：入院后采用乙二胺四乙酸抗凝管取空腹肘靜脈血，與磷酸鹽緩沖液（phosphate buffered saline，PBS）1:1 混勻，加入人淋巴細胞分離液，充分搖勻，2400 轉(zhuǎn)/min 室溫離心20min，取離心標本中間白膜層置于試管中。加入PBS 緩沖液重懸，吹打混勻，2400 轉(zhuǎn)/min 室溫離心10min，棄上清，重復一次。細胞懸液加入異硫氰酸熒光素（fluorescein isothiocyanate，F(xiàn)ITC）標記的CD34、CD133，震蕩混勻后避光孵育；加入PBS 緩沖液，吹打混勻，1500 轉(zhuǎn)/min 室溫離心10min，棄上清，重懸于PBS液上機檢查。

1.2.3 預后指標評價 治療后，患者出院后6 個月至1 年對患者進行隨訪，評估患者的神經(jīng)功能（NIHSS評分及日常生活活動能力Bartherl 指數(shù)）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計學軟件對數(shù)據(jù)進行分析處理。計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)（百分率）[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，采用多元Logistic 回歸分析篩選影響TOAST 分型的危險因素，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 IS 患者TOAST 分型的分布及不同TOAST 分型IS 患者的臨床特征差異

500 例IS 患者中，CE 型83 例（16.60%），LAA型296 例（59.20%），SAO 型57 例（11.40%），SOE型29 例（5.80%），SUE 型35 例（7.00%），以LAA型最為多見。性別、年齡、病灶位置、病灶范圍、是否合并心臟病、是否合并不良嗜好、IL-6、ox-LDL、Lp-PLA2、EPCs 比例、Hcy 水平在不同TOAST 分型IS 患者中比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

表1 不同TOAST 分型IS 患者的臨床特征比較

2.2 影響IS 患者TOAST 分型的危險因素分析

采用多元Logistic 回歸分析影響TOAST 分型的因素，以不同TOAST 分型為因變量，以上述有統(tǒng)計學意義的指標為自變量，結(jié)果表明，EPCs、ox-LDL、Hcy、年齡、合并心臟病是影響IS 患者TOAST 分型的因素（P<0.05），不同因素對分型的影響也存在差異。相對于CE 型及LAA 型，EPCs 水平高的IS 患者更容易出現(xiàn)CE 型；相對于SAO 型，高水平的ox-LDL 及Hcy 易出現(xiàn)CE 型及LAA 型；相對于SOE及SUE 型，高齡、合并心臟病及高Hcy 水平的IS患者易出現(xiàn)CE 型及LAA 型，高Lp-PLA2 水平的IS患者更容易出現(xiàn)LAA 型，見表2。

表2 影響IS 患者TOAST 分型的危險因素分析

2.3 不同TOAST 分型與預后的相關性分析

對所有患者進行神經(jīng)功能評分，結(jié)果顯示，SUE型IS 患者的NIHSS 評分明顯高于其他類型，而Barthel 指數(shù)評分明顯低于其他類型（P<0.05），CE、LAA、SAO、SOE 型IS 患者的NIHSS 評分及Barthel指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

表3 不同TOAST 分型IS 患者的預后指標分析（）

表3 不同TOAST 分型IS 患者的預后指標分析（）

3 討論

缺血性卒中是神經(jīng)科的常見病、多發(fā)病，也是導致患者出現(xiàn)長期功能障礙的重要原因。IS 病因復雜，不同病因的患者預后可能存在明顯差異。TOAST分型標準來源于一個大型的多中心、隨機、雙盲、對照的臨床研究，對當前的IS 診斷具有較好的臨床價值，但此分型是基于國外的臨床IS 患者，對國內(nèi)的指導可能存在一定的偏差，目前國內(nèi)對TOSTA 分型的系統(tǒng)性探討較少[11-12]。本研究以本地區(qū)IS 患者為樣本，探討不同TOAST 分型IS 患者的臨床特征、影響因素及預后。

研究顯示，完全前循環(huán)梗死多為LAA 型，部分前循環(huán)梗死以LAA 型和CE 型多見[4]。炎癥是導致卒中的重要因素并存在于其發(fā)生發(fā)展的整個過程[13]。缺血的局部腦組織在急性腦梗死發(fā)生2h 后出現(xiàn)病理變化，導致患者的TNF-α、IL-6 及CRP 均明顯升高[5,6,14]。LDL 遷移在動脈內(nèi)膜后易發(fā)生氧化形成ox-LDL，是脂質(zhì)過氧化的典型標記物[7]。Lp-PLA2被稱為血小板活化因子乙酰水解酶，直接參與調(diào)控動脈粥樣硬化過程中的炎癥反應及脂質(zhì)代謝[15]，而PLA2 對血小板活化因子和低密度脂蛋白上的氧化卵磷脂有水解作用，可增加斑塊的不穩(wěn)定性[16]。

在粥樣斑塊的形成過程中，功能異常的EPCs 可導致血管張力、脂質(zhì)代謝和凝血機制障礙，進而出現(xiàn)斑塊易損[17]。Cys-C 為半胱氨酸蛋白酶抑制劑[18]，與心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關。Hcy 是各類心腦血管意外的獨立危險因子之一，Hcy 的升高會直接損傷血管內(nèi)皮細胞[19]。有研究指出，LAA 型患者Cys-C 和Hcy 最高，其次是SAO 型[20]。對不同TOAST分型的預后，國內(nèi)外報道相對較多，吳麗娥等[21]發(fā)現(xiàn)CE 型6 個月病死率最高，達27.6%，SAO 型最低，為1.1%；存活者LAA 型6 個月殘疾率最高，達45.2%，SAO 型最低，為7.4%。國外Lavados 等[22]研究顯示CE 型30d 病死率為28%，而SAO 型患者的30d 病死率幾乎為0，6 個月內(nèi)CE 型致殘率也最高，當前國內(nèi)外的研究結(jié)果大致相同。

本研究中，CE 型83 例（16.60%），LAA 型296例（59.20%），SAO 型57 例（11.40%），SOE 型29例（5.80%），SUE 型35 例（7.00%），以LAA 型最為多見，占所有IS 患者的一半以上，基本符合當前IS 患者的流行病學調(diào)查。在臨床特征及血清學指標中，IS 患者的性別、年齡、病灶位置、病灶范圍、是否合并心臟病、是否合并不良嗜好、IL-6、ox-LDL、Lp-PLA2、EPCs 比例、Hcy 水平在不同TOAST 分型IS 患者中存在差異，提示IS 發(fā)生發(fā)展的復雜性。多因素分析顯示，EPCs、ox-LDL、Hcy、年齡、合并心臟病是影響IS 患者TOAST 分型的因素，不同因素對分型的影響也存在差異，相對于CE 型及LAA型，EPCs 水平高的IS 患者更易出現(xiàn)CE 型；相對于SAO 型，高水平的ox-LDL 及Hcy 更易出現(xiàn)CE 型及LAA 型；相對于SOE 型及SUE 型，高齡、合并心臟病及高Hcy水平的IS患者易出現(xiàn)CE型及LAA型，高Lp-PLA2 的IS 患者更易出現(xiàn)LAA 型。顯然代謝水平在IS 的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，代謝差異所致的血管異常是造成IS 患者出現(xiàn)不同TOAST 分型的重要原因。在預后方面，本研究發(fā)現(xiàn)SUE 型的IS 預后更差，對未明確病因的IS 類型，往往難以預防及控制，需要深入研究。

綜上所述，性別、年齡、病灶位置、病灶范圍、是否合并心臟病、是否合并不良嗜好、IL-6、ox-LDL、Lp-PLA2、EPCs 比例、Hcy 在不同TOAST 分型IS患者中存在差異，同時EPCs、ox-LDL、Hcy、年齡、合并心臟病是影響IS 患者TOAST 分型的因素。