不同劑量利伐沙班對肺動脈栓塞維持期患者臨床癥狀、血液指標及安全性影響

范昌碧， 董 瓊， 蔣 莉，3， 賈 軍， 王 波

南充市中心醫(yī)院1.呼吸與危重癥醫(yī)學科；2.呼吸內科，四川 南充 637000；3.川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院 呼吸內科，四川 南充 637000

肺動脈栓塞(pulmonary embolism，PE)是一類由血栓脫落引發(fā)的肺動脈阻塞和肺循環(huán)障礙的病理、生理綜合征，臨床表現(xiàn)為呼吸困難、胸痛等，病死率較高[1-2]。PE的基本治療方法為抗凝治療，包括初始強化和維持抗凝治療。利伐沙班是一種以劑量依賴方式抑制內源性、外源性凝血途徑的抗凝藥物，對PE具有較好的治療效果[3]。PE患者常因擔憂安全性事件和藥物價格，在維持期自行調整藥物劑量。但劑量減少后是否可以達到與標準劑量近似的效果及安全性尚未明確[4]。本研究旨在探討不同劑量利伐沙班對PE維持期患者的臨床癥狀、血液指標和安全性的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2020年2月至2022年10月南充市中心醫(yī)院收治的176例PE患者為研究對象。納入標準：(1)參考《2019 ESC/ERS指南：急性肺栓塞的診斷和管理》[5]，經(jīng)CT肺動脈造影確診為PE；(2)年齡>18歲；(3)采用利伐沙班治療；(4)患者知情同意參與本研究，并簽署知情同意書；(5)研究期間患者均遵醫(yī)囑服用藥物，且未曾換藥治療。排除標準：(1)合并其他肺部疾病、嚴重高血壓、肝腎功能不足、凝血障礙和活動性出血；(2)近期使用過其他抗凝、抗血小板藥物；(3)同時服用影響利伐沙班作用的藥物，如吡唑類抗菌藥物、利福平等；(4)孕婦或哺乳期女性。按照隨機數(shù)字表法將其分為A組(n=87)和B組(n=89)。A組中，男性47例，女性40例；平均年齡(53.27±6.42)歲；發(fā)病時間(7.74±2.82)d；參照sPESI評分[6]進行危險分層：低危51例，中危36例。B組中，男性51例，女性38例；平均年齡(53.41±6.53)歲；發(fā)病時間(8.31±2.40)d；危險分層：低危49例，中危40例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 兩組在確診當日開始口服利伐沙班(德國Bayer Schering Phama AG公司，規(guī)格：10 mg/片，進口藥品注冊證號：H20140132，批號：16035603)15 mg，每日2次。治療21 d后，B組改口服利伐沙班20 mg，每日1次，連續(xù)服用3個月；A組改口服利伐沙班10 mg，每日1次，連續(xù)服用3個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準 分別于治療前、治療后抽取患者空腹靜脈血。采用血細胞分析儀檢測患者白細胞計數(shù)(white blood cell count，WBC)、血小板計數(shù)(blood platelet count，PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗雙抗體夾心法檢測血漿D-二聚體水平。采用血氣分析儀檢測患者動脈血氧分壓(oxygen partial pressure，PaO2)、二氧化碳分壓(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)，記錄心率(heart rate，HR)。觀察患者治療后咳嗽、呼吸困難、胸痛等癥狀緩解情況及治療過程中出現(xiàn)的不良事件，如臨床相關出血事件、皮疹、肝腎功能損傷、牙齦出血等。治療后隨訪1年，記錄患者復發(fā)情況。維持治療3個月時，評價患者臨床療效：顯效，呼吸困難、咳嗽、胸痛及低氧血癥、低二氧化碳血癥基本消失，血流動力學、CT檢查栓塞征象明顯改善；有效，呼吸困難、咳嗽、胸痛及低氧血癥、低二氧化碳血癥好轉，其中PaO2升高量>50%；無效，呼吸困難、咳嗽、胸痛無改善甚至加重，血流動力學指標惡化，CT檢查栓塞征象無明顯變化甚至加重[5]。

總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 A組總有效率為94.25%(82/87)，與B組的89.89%(80/89)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者臨床癥狀緩解率比較 兩組患者呼吸困難、胸痛、咳嗽緩解率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床癥狀緩解率比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者HR、PaO2、PaCO2比較 兩組患者治療后PaO2、PaCO2均較治療前升高，HR較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后HR、PaO2、PaCO2比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

2.4 兩組患者血液指標比較 兩組患者治療后WBC、PLT、FIB、D-二聚體水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組患者治療后WBC、PLT、FIB、D-二聚體比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

2.5 兩組患者不良反應及復發(fā)情況比較 兩組患者皮膚黏膜出血、牙齦出血、皮疹、肝腎功能異常等不良反應發(fā)生率及復發(fā)率比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應及復發(fā)情況比較/例(百分率/%)

3 討論

PE是發(fā)病率僅次于冠心病和高血壓的心血管疾病，病死率僅次于惡性腫瘤和心肌梗死[7]?？鼓委熓荘E的基本治療方法，適用于多種因素引發(fā)的疾病[8-9]。利伐沙班是惡唑烷酮衍生出的抗Xa活性位點、無需輔助因子作用的Xa因子抑制劑，可通過特異性阻斷Xa因子抑制凝血酶產生，從而達到抑制血栓形成的目的[10]。有研究報道，利伐沙班在口服后4～6 h內可迅速吸收，且在合理范圍內藥物不會累積，是一種療效確切的PE治療藥物[11-12]。

PE抗凝治療分為初始強化期和維持抗凝期。目前，國內外指南中維持期推薦劑量為20 mg、每天1次，但患者常自行減少藥量[13-14]。利伐沙班說明書提出，PE治療6～12個月期間可采用10 mg，每天1次[15]，但在3～6個月的維持抗凝治療過程中是否可以采用此劑量尚未明確。本研究在強化期后減少藥量發(fā)現(xiàn)，兩組臨床總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示強化期后減少藥量至10 mg、每天1次的臨床療效與指導劑量相當。D-二聚體是機體纖維蛋白代謝過程中的降解產物，在PE診斷中敏感度較高[16]。本研究中，兩組患者治療后D-二聚體水平均下降，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示兩種劑量對PE治療效果相當。

PE病情進展迅速且以腦組織缺氧為主，患者會出現(xiàn)虛脫、咳嗽、呼吸困難等癥狀，若不及時干預，易引發(fā)心力衰竭[17-18]。本研究結果顯示，兩組患者治療后HR均明顯降低，PaO2、PaCO2均明顯升高，兩組呼吸困難、胸痛、咳嗽等癥狀緩解率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示兩種劑量均能改善患者臨床癥狀和血氣指標，且在改善患者臨床癥狀和血氣作用方面效果相當。治療后，兩組WBC、PLT、FIB均降低，但兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示兩組炎癥反應強度和抗凝效果差異較小。此外，利伐沙班治療過程中的安全性問題一直是臨床關注的重點[19]。本研究發(fā)現(xiàn)，患者在治療過程中均未出現(xiàn)臨床相關大出血事件，兩組皮膚黏膜出血、牙齦出血、皮疹、肝腎功能異常等不良反應發(fā)生率及復發(fā)率無明顯差異，提示PE維持抗凝治療過程采用利伐沙班10 mg、每天1次與20 mg、每天1次劑量均療效確切，且出血風險低，安全性較高。這可能與本研究納入患者均為低危和中危患者有關，臨床工作中可根據(jù)患者病情及不良事件發(fā)生情況適當減少藥量，從而提高此類患者的獲益比。

綜上所述，口服利伐沙班10 mg、每天1次與20 mg、每天1次在PE維持期中療效相當，能夠緩解患者的臨床癥狀和血液指標，且具有較好的安全性。本研究尚存在不足，未明確具體劑量更換時間，對療效和安全性作出評價的時間較短，納入對象均為低危和中危PE患者，對高危PE患者的治療效果有待進一步研究和論證。