聶曉莉教授運用益氣泄濁活血法治療鉑類藥物腎損傷的經驗※

陳淑娟 齊杰瑩 羅 芹 吳夢妮 陳潔瑜 李海鵬2, 聶曉莉

(1.南方醫科大學中西醫結合醫院腎病科,廣東 廣州 510315;2.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院,廣東 廣州 510120;3.南方醫科大學中醫藥學院,廣東 廣州 510515)

以順鉑為代表的鉑類藥物作為一類廣譜的抗腫瘤藥物,臨床應用廣泛。據統計,我國 70%～80% 的抗癌化療方案是以順鉑為主或順鉑參與配伍,其抗癌活性與濃度成正比,呈劑量依賴性,但往往會產生嚴重的毒副作用,其中腎毒性是鉑類最主要的毒副反應之一,發生率高達1/3左右,在近端腎小管濃度為血液濃度的5倍[1],非毒性劑量的血液濃度可在腎臟達到毒性標準。其腎臟轉運受近端小管轉運蛋白調節,在近端腎小管上皮細胞蓄積致細胞發生炎癥、損傷和死亡,嚴重損傷腎小管 S3 段,致腎臟失功,使30%～40%接受順鉑治療患者發生腎毒性,表現為急性腎損傷、血清鈉、鎂丟失及尿液濃縮功能障礙等[1]。其中,急性腎損傷是順鉑誘導腎毒性的主要并發癥之一[3-4]。鉑類藥物具有蓄積性,當惡性腫瘤晚期,隨著鉑類用藥劑量的增加,其腎臟毒性越強,從而陷入控制劑量療效不佳,放開劑量加重腎臟損傷的兩難境地,因此預防鉑類化療藥物腎損傷在腫瘤治療中顯得尤為重要。中藥以其多組分、多途徑、多靶點的綜合作用在治療鉑類化療藥物腎毒性方面具有較大的優勢和廣闊的臨床應用前景。

聶曉莉教授是南方醫科大學中西醫結合醫院腎病科主任及學科帶頭人,主任醫師,博士研究生導師,博士后合作導師,第五批全國中醫臨床優秀人才,全國中醫特色臨床技術傳承人才,廣東省杰出中醫藥人才,是第七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師,廣東省名中醫羅仁教授的學術繼承人,從事中醫腎病臨床工作20余年,全面繼承了羅仁教授的中醫腎病學術思想,對多種腎臟疾病有豐富的臨床診療經驗,尤其對鉑類藥物腎損傷有獨到見解及臨床經驗。現總結如下。

1 臨證經驗

1.1 循典溯源,探求病機 鉑類藥物腎損傷在中醫古籍中無相應論述,根據其用藥后臨床快速出現的少尿甚至無尿、水腫、惡心、嘔吐、乏力、血尿生化指標異常等表現,可將其歸屬于中醫學的“藥毒”“關格”“癃閉”“水腫”“尿濁”等范疇,但對于其具體中醫病因病機目前尚無統一認識。有學者根據順鉑治療后的胃腸道反應,將此歸因于“脾不運化”,以健脾益氣利水法治療[5]。國醫大師劉尚義教授認為,順鉑治療惡性腫瘤加重了機體熱毒內蘊的癥狀,從而導致瘀毒互結,“活血化瘀”乃治其本[6]。也有學者從脾腎的功能關系入手,以健脾護腎法論治[7]。綜上所述,現代醫家大多認為其病位在脾腎,病機具有本虛標實、虛實錯雜的特點。

羅仁教授通過多年臨床實踐,總結了“虛”“毒”“濁”“瘀”是慢性腎臟病的四大病機,濁毒瘀血阻滯三焦,三焦水道不通,決瀆失常,則邪無出路。在治療上重視益腎通絡、泄毒化瘀,研發羅氏腎病3號方,本方源于《金匱要略》牡蠣澤瀉散,化裁后加入魚腥草、黃芪、當歸等藥,臨床應用廣泛。聶曉莉教授在繼承羅仁教授學術思想基礎上,總結鉑類藥物腎損傷治療經驗,認為鉑類藥物腎損傷的發生發展統關內因、外因,內因為腫瘤化療患者脾腎先后天不足,外因為藥毒導致氣血營衛失調。脾腎虧虛是病理基礎,藥毒是誘發因素。藥毒導致脾胃運化失司則濕邪留滯,久而郁結為濁毒,濁毒壅塞三焦、腎絡,而致腎絡瘀阻,是鉑類藥腎損傷發病及病機演變的關鍵。在《內經》“平治于權衡,去菀陳莝”的學術思想指導下,結合中醫脈絡學說及現代腎病病理學機制,總結出益腎泄濁活血法治療鉑類藥物腎損傷的學術思想。

“腎絡-玄府”是基于腎臟脈絡末端之孫絡與微血管、微循環、腎小管之間的密切相關性提出的概念。“絡脈”一詞首見于《內經》,對于絡脈有“支橫別處、網絡分布、縱橫交錯、細窄纖曲”的記載,絡脈是經脈的分支,遍布于全身,具有滲灌血氣、互滲津血、貫通營衛等功能,腎絡是腎經在腎臟的分支,為全身絡脈的一部分。“玄府”首載于 《素問·水熱穴論》“所謂玄府者,汗空也”。后世醫家劉完素對玄府概念的擴展影響深遠,其在《素問玄機原病式》中言:“然皮膚之汗孔者,謂泄氣液之孔竅也,一名氣門……然玄府者,無物不有……乃氣出入升降之道路門戶也。” 在氣液流通的過程里,玄府發揮著“控制閥”“開闔樞”的作用,并與經絡、三焦、腠理等共同構成運行機體精、氣、血、津液等的循環通道。“腎絡-玄府”生理上作為腎臟溝通內外的重要通道,除運行氣血、輸布精微、津血互滲、調節水液代謝平衡的作用外,還是腎臟重要的運毒、排毒通道。病理上由于“腎絡-玄府”循行迂曲,血流較為緩慢,容易受濁毒、瘀血阻滯而引起腎絡瘀痹,導致腎絡功能失用。同時毒邪隨著氣血的運行以及津血的交換可遍布全身。再者,“腎絡-玄府”作為維持脈絡末端營衛交會生化的基本功能單位,當其發生病變時可引發營衛交會生化異常,“腎絡-玄府”損傷不通、開闔失常,成為腎臟病變及預后不良的重要因素。

三焦-腎絡運行氣血津液、玄府開闔、腎小管上皮細胞排泌功能依賴營衛氣血的推動和濡養。腫瘤化療患者營衛氣血化生不足,順鉑藥毒漸蝕腎絡,氣虛推動無力,玄府-腎小管開關受損、排泌功能失常,水液失宣,水濕壅滯發為水腫,甚至癃閉、關格,同時藥物在腎小管蓄積,加速腎臟功能衰敗。因此,“因毒致衰”是順鉑致急性腎損傷的病機關鍵,此處之毒不僅是藥毒,還有“濕濁成毒”“血瘀成毒”。脾腎氣虛,三焦通調水道失常,津液不得輸布,水濕蘊結成為濁毒。氣虛推動無力,濁毒壅塞腎絡,而致絡脈瘀阻,《血證論·腫脹》云:“瘀血流注,亦發脾脹者,乃血瘀變成水之證。”說明瘀血亦可以影響水液代謝障礙,進一步加重濕濁之毒。順鉑等藥毒致病過程中產生的濁毒、瘀毒既是直接損傷腎體的病理產物,又是濁瘀膠結加重病情的致病因素,終形成惡性循環,導致腎之體用俱病。因此針對鉑類藥物腎損傷的中醫治療應遵循補虛應不忘泄“濁毒”、泄濁不留“瘀”,標本同治的原則,聶曉莉教授據此提出“益腎通絡,泄濁排瘀”的治法。

1.2 病證結合,循機治療

1.2.1 重視顧護后天脾氣,推動腎絡氣血運行 腫瘤患者臟腑虧虛,病程日久,鉑類等化療藥物進一步損傷脾氣,脾分清別濁功能失常,濕濁內生。《素問·至真要大論》曰:“諸濕腫滿,皆屬于脾。”脾氣運化水濕。金代補土大家李東垣曾言“百病皆由脾胃衰而生也”“元氣之充足,皆由脾胃之氣無所傷,而后能滋養元氣”, 又如《醫宗必讀·虛勞》所言:“脾腎者,水為萬物之元,土為萬物之母,兩臟安和,一身皆治,百疾不生。夫脾具土德,脾安則腎愈安也。”腫瘤患者臟腑虧虛,脾氣衰弱,濕濁內生,氣血運行失常,順鉑藥毒漸蝕腎絡,進一步損傷正氣,脾腎虧虛,濁毒上逆而致惡心嘔吐、頭暈目眩、胸悶心悸,濁毒下注則出現大便不調、小便不利甚則癃閉。因此聶曉莉教授非常推崇李東垣《脾胃論》的補土理論,主張“以后天養先天”,重視顧護后天脾氣,推動腎絡氣血運行。處方常用黃芪、黨參、四君子湯、參苓白術散等健脾益氣之品。

1.2.2 疏通三焦水道,給濕濁之邪以出路 鉑類藥物腎損傷的基本病機主要為脾腎虧虛,濁瘀痹阻腎絡,因此健脾益腎同時,聶曉莉教授非常重視疏通水道,給濕濁之邪以出路。“開鬼門,潔凈府”,出自《素問·湯液醪醴論》,張仲景治療水氣病主張腰以上腫當發其汗,腰以下腫當利小便,水邪壅盛泛濫則攻下逐水。“開鬼門”指發汗法,使邪氣隨汗液而出,廣義上講,“開鬼門”不僅指發汗法,也指開宣肺氣、通調水道、下輸膀胱以排出體內潴留的水液,具有提壺揭蓋之效,使水去有路。“潔凈府”即利小便,通過利小便的方式減輕水腫,是祛除水邪的重要方法。下肢水腫多為陰水,水為陰邪,其性趨下,其本在腎,所謂“腎者,胃之關也,關門不利,故聚水而從其類也,上下溢于皮膚,故為胕腫。胕腫者,聚水而生病也”(《素問·水熱穴論》)。聶曉莉教授臨床常用澤瀉、茯苓、桂枝、白術、防己、薏苡仁等淡滲利濕之品通利小便,也常使用海藻、昆布等入腎散結泄濁藥物,可起到清除三焦濁毒郁積,使精氣復生,恢復機體正常的生理功能。

1.2.3 活血貫穿全程,化瘀以行水 《素問·湯液醪醴論》中“去菀陳莝”是指活血化瘀利水法。血有余則生水,張仲景在《金匱要略》中言“血不利則為水”,唐容川《血證論》指出“血結亦病水,水結亦病血”“血與水本不相離”“瘀血化水,亦發水腫”,說明水腫與瘀血密切相關。臨床治療水腫,單純利水則利水不祛瘀,瘀在水亦難盡祛,臨床療效不佳,因此歷代醫家在治療水腫過程中都非常重視活血化瘀藥物應用。腫瘤患者病程日久,正氣不足,濕濁內生,氣血運行失常,鉑類藥毒漸蝕腎絡,濁瘀交阻,腎中孫絡毛脈氣虛血瘀,因此形成微循環障礙、炎癥因子積累、纖維化等微環境。活血化瘀法亦可調整機體代謝障礙,減少炎癥滲出。現代藥理學研究表明,活血化瘀中藥具有擴張血管,改善微循環,增加外周血流量,抑制血小板凝集,抗缺血缺氧等作用[8]。腎性水腫應用活血化瘀藥物治療,可改善腎血流量,增加腎小球濾過率,減少微血栓形成,從而達到治療水腫的目的,臨床效果好。鉑類藥物急性腎損傷多表現為水腫、少尿、無尿,其基本病機為氣虛、濁毒、瘀血痹阻腎絡,因此聶曉莉教授在治療鉑類藥物急性腎損傷過程中,除益氣泄濁外,非常重視活血化瘀通絡藥物應用,常用赤芍、川芎、桃仁、紅花、益母草等,若疑難久病,血瘀頑固不化,可加入地龍、水蛭、莪術破血散結之品,充分體現了“血行水亦行,血利則水消”。

1.3 承古合今,研創新方 聶曉莉教授的中醫腎病學術思想源于《內經》《金匱要略》《丹溪心法》《醫林改錯》等傳統中醫經典理論,同時注重結合現代腎病醫家學術思想精華,如張大寧國醫大師補腎活血法、王耀獻教授腎絡微癥瘕學說、羅仁教授攻補兼施、標本同治的中醫腎病學術經驗,結合長期臨證用藥經驗,提出鉑類藥物腎損傷以氣血營衛不調為本,濕濁瘀毒痹阻腎絡為標的核心病機,確立益氣泄濁、活血通絡的基本治療方法,并在羅仁教授治療慢性腎臟病急性加重的經驗方羅氏腎病3號方基礎上反復優化實踐,最終確立了益腎泄濁方。

益腎泄濁方由《金匱要略》牡蠣澤瀉散和《醫林改錯》補陽還五湯合方化裁而來,由黃芪、赤芍、澤瀉、海藻四味藥物組成。黃芪味甘,微溫,入脾、肺經,具有補氣、利尿、消腫、解毒等功效,《神農本草經》謂之“上品,味甘微溫,補虛”,《本草綱目》謂之“益元氣而補三焦”。本方以黃芪為君藥,補脾益肺,溫補腎氣,通利三焦營衛之氣,改善周身氣血運行不暢。赤芍、澤瀉共為臣藥,赤芍味苦、微寒,入肝經,具有清熱涼血、活血散瘀、行氣消癥功效;澤瀉味甘淡,性寒,入腎、膀胱經,有利水滲濕、泄熱化濁之功,可使濕濁之毒從下焦而出,澤瀉既為臣藥,亦為佐使藥,可引諸藥下行至腎絡。二藥與黃芪配伍,氣行則血行,氣化則利水,標本兼顧。海藻咸寒潤下,入肝、胃、腎經,可消痰軟堅散結,利水消腫,使濕濁從二便而出,但單用力薄,故常與澤瀉同用。益腎泄濁方藥簡力雄,諸藥合用,攻補兼施,寒溫并用,共成解毒化瘀泄濁、益氣健脾補腎之功。

現代藥理研究表明,黃芪具有保護腎組織、增強和調節機體免疫、延緩衰老、抗腫瘤、降糖、保護血管等作用[9-12],能減少蛋白尿、利水消腫,可增加腎臟血流,能有效緩解腎功能惡化[13-14],能夠延緩糖尿病腎病大鼠腎間質纖維化的進程[15];赤芍具有抗炎抑菌、抗腫瘤、調節內分泌、抗氧化、保護神經等作用[16];澤瀉具有利尿、抗腫瘤、抗氧化損傷、降糖、降血脂等多種功效[17-18];海藻中有多種多糖化合物,具有調節免疫、抗腫瘤、抗氧化、保護血管等作用[19-21]。

2 典型病例

例1 魏某,女,51歲。2021年12月3日初診。主訴:宮頸鱗癌術后11個月余,發現復發并轉移5個月余。患者2020年12月于某腫瘤醫院行宮頸活檢病理提示宮頸中分化鱗狀細胞癌,行手術治療,之后因病情復發于2021年8月7日、2021年8月30日、2021年9月24日、2021年10月15日予TP方案(注射用紫杉醇脂質體+順鉑注射液)化療4次,于2021年11月9日改行“紫杉醇脂質體240 mg+洛鉑30 mg姑息抗腫瘤”治療,2021年12月13日患者出現尿量減少,并逐漸出現雙下肢水腫,再次入院,當日檢查:血肌酐206 μmol/L,尿素氮12.53 mmol/L,尿酸444 μmol/L,白蛋白40.5 g/L,C反應蛋白(CRP)2.61 mg/L。尿常規:蛋白陰性,紅細胞7個/μL。超聲:宮頸癌術后,盆腔少量積液,左側輸尿管下段管壁輕度增厚,考慮炎性所致病變,建議隨訪復查。2021年12月15日查血肌酐236 μmol/L,尿素氮12.55 mmol/L,尿酸316 μmol/L,白蛋白40.5 g/L,CRP 2.61 mg/L。尿常規:蛋白陰性,紅細胞7個/μL,白細胞10個/μL。血常規:白細胞計數 5.47×109/L,紅細胞總數3.29 T/L,血紅蛋白95 g/L,血小板總數79 G/L;凝血:D-二聚體 0.65 mg/L,纖維蛋白原(FIB)2.35 g/L。刻診疲倦乏力,胃脘脹滿,夜間睡眠差,雙下肢水腫,舌暗紅,舌邊齒痕,苔黃稍厚,脈沉細。考慮鉑類藥物急性腎損傷,四診合參,辨證為脾腎氣虛、濁瘀痹阻腎絡。治以益氣泄濁活血。中藥處方:黃芪 30 g,澤瀉15 g,赤芍15 g, 海藻15 g。日1劑,予中藥顆粒劑,分早、晚2次溫水沖服,共4劑。中成藥予金水寶片(江西濟民可信集團有限公司,國藥準字Z20163112)4片,每日3次口服。配合西醫改善循環,降尿酸、改善貧血等對癥治療,用藥3劑后患者尿量逐步增加至500 mL,12月18日復查血肌酐213 μmol/L,再次予以初診方7劑,患者用藥后尿量逐步增加,雙下肢水腫消退,12月22日復查血肌酐下降至184 μmoL/L,12月28日復查血肌酐下降至158 μmol/L,尿量2000 mL/d。患者疲倦乏力癥狀改善,舌苔轉薄白,胃脘脹滿緩解,食欲增加。

按:本例患者體倦乏力、舌胖大有齒痕為脾腎氣虛,氣血生化乏源,機體失養之象;少尿為濕濁、瘀血痹阻腎絡,腎虛膀胱氣化不利,開闔失司;雙下肢水腫為脾腎氣虛,水濕運化失常,蘊于肌膚之象;腹脹、納差為脾虛失運,不能運化水谷之象;舌暗為血瘀表現,苔黃厚為有濁毒表現。患者服藥后疲倦減輕,尿量增加,雙下肢水腫緩解,體力恢復,血肌酐下降,是為脾腎之氣逐漸恢復,濁毒瘀血得泄。

例2 鄭某,女,47歲。2022年12月26日初診。主訴:確診彌漫大B細胞淋巴瘤8個月余。患者2021年8月于某腫瘤中心確診“彌漫大B細胞淋巴瘤”,2021年9月30日、10月23日、11月16日、12月7日、12月28日行R-DHAP“利妥昔單抗+順鉑+阿糖胞苷+地塞米松”化療方案。2021年11月12日查血肌酐55 μmol/L,尿素氮9.6 mmol/L,尿酸334 μmol/L,白蛋白36.1 g/L,CRP 2.61 mg/L。尿常規:蛋白陰性,紅細胞11個/μL。血常規:白細胞計數12×109/L,紅細胞總數3.63 T/L,血紅蛋白106 g/L,血小板總數157 G/L。凝血:D-二聚體 0.25 mg/L,FIB 4.17 g/L。2021年12月26日查血肌酐125 μmol/L,尿素氮13.8 mmol/L,尿酸580 μmol/L。2022年1月6日(化療后9天)患者出現尿量減少,血肌酐升高至337 μmol/L,尿素氮15.6 mmol/L,尿酸459 μmol/L,血紅蛋白96 g/L。尿常規:尿蛋白(PRO)(++),尿潛血(BLD)(+++)。泌尿系彩超:雙腎、膀胱、速尿管未見明顯異常。刻診:全身乏力,精神、食欲欠佳,伴有惡心嘔吐,胸悶心悸,夜間睡眠差,舌暗紅,苔稍黃膩,脈沉細。排除其他原因,考慮為鉑類藥物急性腎損傷,四診合參,辨證為脾腎氣虛、濁瘀痹阻腎絡。治以益氣泄濁活血。中藥處方:黃芪 30 g,澤瀉15 g, 赤芍15 g, 海藻15 g。日1劑,予中藥顆粒劑,分早、晚2次溫水沖服,共4劑。配合西醫補鈣、護腎、降尿酸、改善貧血等對癥治療,用藥2劑后患者尿量增加至100 mL,再次予以初診方7劑,患者用藥后尿量逐步增加至800 mL,1月9日復查血肌酐下降至295 μmol/L,1月15日復查血肌酐下降至235 μmol/L,尿量1200 mL/d,1月23日復查血肌酐下降至122 μmol/L,尿量2000 mL/d,患者全身乏力減輕,水腫逐步消退,食欲改善,睡眠好轉。

按:腫瘤化療患者營衛氣血化生不足,鉑類藥毒漸蝕腎絡,氣虛推動無力,玄府-腎小管開關受損、排泌功能失常,水液失宣,水濕壅滯發為水腫,甚至癃閉、關格,脾腎虧虛,濁毒上逆而致惡心嘔吐、頭暈目眩、胸悶心悸,濁毒下注則出現大便不調、小便不利甚則癃閉。治療上予以益氣泄濁活血,脾氣健運,濁毒瘀血得泄,腎絡-玄府功能恢復正常,三焦水道通調,尿量增加,水腫消退;濁毒得泄,脾腎功能得調,惡心嘔吐等癥狀消失,營衛氣血充足則無胸悶心悸。

3 結語

《醫宗必讀·虛勞》所言:“脾腎者,水為萬物之元,土為萬物之母,兩臟安和,一身皆治,百疾不生。夫脾具土德,脾安則腎愈安也。聶曉莉教授在長期的臨床實踐中認識到腫瘤患者臟腑虧虛,脾氣衰弱,濕濁內生,氣血運行失常,順鉑藥毒漸蝕腎絡,進一步損傷正氣,鉑類藥物急性腎損傷的基本病機為脾腎氣虛為本,濕濁、瘀血為標,二者互為因果,因此補虛不忘泄“濁毒”,治以健脾益腎,泄濁活血,中藥以益腎泄濁活血方加減,可有效地改善鉑類藥物急性腎損傷患者臨床癥狀,改善腎功能,療效肯定。