短鏈脂肪酸在炎癥性腸病中的作用研究進展

阿依木古麗·艾尼 綜述,靳 瑾 審校

(1.新疆醫科大學第五臨床醫學院,新疆 烏魯木齊 830011;2.新疆醫科大學第五附屬醫院內分泌科,新疆 烏魯木齊 830011)

人類腸道微生物區系是一個復雜而處于動態變化的微生物群落,其多樣性的動態變化在相關疾病的發生、發展中起著重要作用[1]。微生物群的改變與多種病理狀態有關,如糖尿病、肥胖癥、結直腸癌和炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)[2-3]。IBD是一組免疫介導的疾病[4],腸道菌群平衡失調及代謝物的改變在IBD發病中起著關鍵作用[5]。由于腸道菌群在調節代謝、機體免疫反應及維持腸道屏障等方面的作用,目前也被認為是IBD治療及延緩進展方面的新方法[3]。短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs)除具有調節機體電解質平衡、刺激胃腸激素分泌、調節腸道動力等功能外,還可以參與宿主免疫反應過程[6]。近年來,IBD發病率居高不下且多見于中青年人群,其中年輕患者更容易發展為慢性IBD,所以進一步明確IBD的發病機制,找出早期預防及治療方法,為未來的精準醫療和個體化治療提供支持尤為重要。

1 腸道菌群代謝產物——SCFAs

腸道菌群是維持腸道環境穩態的關鍵因素,同時也是調節宿主免疫反應的關鍵介質[7]。腸道菌群參與機體能量代謝過程,可進一步產生多種具有生物活性的菌群代謝產物,而這些代謝產物可結合機體免疫系統中相應的靶受體、激活信號反應并調節具有局部和全身效應的多種代謝途徑[8]。各種生活方式和環境因素,以及食用低纖維、高脂肪和高碳水化合物的飲食模式,都與腸道菌群動態平衡失調有關[9]。SCFAs作為腸道菌群和宿主之間的重要分子信號[10],由腸道細菌發酵未消化的膳食纖維而產生,除了參與機體能量代謝外,還具有調節宿主細胞代謝及免疫的潛力,因此在腸道健康中的重要作用越來越受到關注[11]。SCFAs是腸道中最豐富的菌群代謝物,具有1～6個碳原子的脂肪族尾部的羧酸,包括甲、乙、丙、丁、戊和己酸,其中乙、丙酸和丁酸最豐富[11]。SCFAs可通過被動擴散、SMCT1/SLC5A8和MCT1/SLC16a1載體介導轉運、G蛋白偶聯細胞表面受體(G-protein-coupled cell surface receptors,GPR)激活等多種途徑進入細胞并發揮作用[12-13]。

不同的SCFAs在機體中合成途徑和分布不同,同時對腸道健康也有不同的影響[14-15]。乙酸作為腸道中最豐富的SCFAs,不僅影響病原體毒力,還可影響入侵能力,通過蛋白酶參與細菌生理和代謝過程。乙酸可通過刺激GPR43來調節腸道炎癥狀態,有助于維持腸道上皮屏障功能[16]。LUKASOVA等[17]在小鼠模型中發現,如果小鼠體內GPR43缺陷,那么在結腸炎、關節炎和哮喘等炎癥性模型結局中,炎性反應無法得到改善;相反,有GPR43的小鼠中炎性反應可明顯改善,進一步證明乙酸作為GPR43激活的關鍵因素,在炎性反應改善中必不可少。此外,乙酸還通過抑制促炎介質的表達來減少NF-kB活化,如脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)誘導的腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α),從而發揮抗炎作用[18]。丙酸是一種由厭氧菌發酵產生的SCFAs,對腸道致病菌的生長具有抑制作用[19],同時可改善葡萄糖耐量和胰島素敏感性及增加高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL);丙酸參加腸道內糖代謝過程,可通過糖異生轉化為葡萄糖,從而改善能量穩態[20]。此外,丙酸可以減少肝臟膽固醇的合成并改善脂肪代謝。丙酸具有保護人體腸道避免病原體入侵的作用,從而發揮抗炎特性[15]。但是也有研究發現,丙酸可刺激黏附和生物膜的形成,從而引發細菌毒性,同時誘導炎性反應,防止黏附和侵襲的增加,所以丙酸調節細菌毒力的機制很復雜,除了細菌代謝生理過程外,還涉及蛋白酶修飾等多種途徑[21-22],因此二者間的相互作用及機制待進一步研究并闡明。丁酸作為結腸細胞的能量來源,通過免疫調節、腸道發育、細胞分化、基因表達等多種途徑調節腸道功能[23]。丁酸可在體外和體內誘導調節性T細胞(regulatory T-cells,Treg)分化,控制T輔助(T-helper,Th)細胞并促進腸上皮屏障完整性,從而限制腸道內微生物的暴露,進一步防止異常炎性反應的發生[14]。另外,丁酸不僅能防止LPS/TNF-α誘導的腸屏障損傷,從而發揮抗炎作用,還能修復炎癥引起的屏障通透性破壞[19,24]。缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor,HIF)對T細胞、樹突狀細胞和上皮細胞具有抗炎作用,而丁酸對HIF的穩定能力具有調節作用,可緩解結腸炎[19]。丁酸還可導致白細胞介素-10的表達增加和白細胞介素-6的產生減少,從而導致Treg細胞發育增加,同時抑制促炎Th17細胞的擴增[14]。丁酸可以通過激活GPR43、增加抗菌肽的表達,提高腸道抗細菌能力[25]。丁酸可抑制Toll樣受體4(Toll-like receptors,TLR4)的表達,并且在IBD患者中,丁酸還能抑制TLR2介導的炎癥因子釋放[19,24],故丁酸作為非常重要的SCFAs,在IBD中的作用極為重要。

由此可知,SCFAs可以調節免疫細胞的功能,改變其基因表達、分化、趨化等,通過多種途徑在維持腸道屏障、防止腸道免疫炎癥進展等方面發揮重要作用。但是不同的SCFAs在腸道屏障、免疫和菌群中的作用是個復雜的過程,具體機制需進一步深入研究。

2 IBD

IBD是一種免疫介導的特發性疾病,分為2種表型,即克羅恩病(Crohn’s disease,CD) 和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)[4]。目前IBD的發病機制仍不明確,現有的相關研究證據支持,IBD是由于免疫系統的先天和后天缺陷、微生物失調、遺傳易感性和一些環境因素等相互作用引起免疫介導的疾病[26-28]。因該疾病的病因尚不清楚,對其預防、治療、防止并發癥等多方面帶來重大挑戰。現有的眾多研究表明,腸道菌群失調在IBD的發病機制中發揮巨大作用,菌群失調導致腸道環境處于持續的炎癥刺激及異常免疫反應狀態,損害腸道的正常生理功能[29]。腸道屏障作為腸道微生物和機體免疫系統之間重要防御界面,可引起疾病觸發因素的病原體及環境因素的暴露部位,其破壞是多種臨床疾病發生的基礎,也是疾病臨床進展過程中的共同病理生理過程[30]。

在IBD發病及發展軌跡中貫穿著遺傳易感基因調控、上皮屏障功能、黏膜防御、免疫調節、免疫細胞的功能改變、適應性免疫和與細胞相關的代謝途徑等多種機制的相互作用[31]。

IBD作為遺傳易感個體因暴露環境風險導致腸道免疫失調引起的疾病,受多因素的影響[28]。全基因組關聯研究(genome-wide association studies,GWAS)、下一代基因測序中檢測出約有200多個不重疊的IBD相關遺傳風險位點,其中大約30多個遺傳位點在CD和UC之間均可見[32]。循環T細胞或特定T細胞亞群細胞發育及水平的改變與IBD發病機制有關,例如Th17細胞或Treg細胞分化所需的多個基因在IBD的發病中也起作用[33-35]。正常狀態下,腸道組織中的轉化生長因子β(transforming growth factor beta,TGF-β)通過促進幼稚固有層CD4+T細胞中的Treg細胞分化來維持體內平衡[36],而在IBD等炎癥狀態下,TGF-β主要與其他細胞因子、微生物代謝物等結合,而TGF-β與Treg細胞之間的作用受干擾,這過程促進Th17細胞分化[37]。因此考慮,腸道系統可能通過TGF-β與Th17和Treg細胞之間的作用來進一步執行T細胞相關促炎和抗炎程序,而這一系列程序的執行主要取決于腸道內細胞因子和微生物衍生代謝物的作用[37]。SCFAs作為調節代謝紊亂和免疫的關鍵因素,通過GPR途徑、抑制HDAC、調節不同細胞因子來影響腸黏膜免疫[38]。由此,在IBD的臨床軌跡中,SCFAs和免疫反應之間相互發揮了重要作用[5]。

3 SCFAs在IBD中的作用

眾所周知,腸道菌群的生態平衡和衍生代謝物的水平對于控制腸道炎癥方面至關重要[39]。在腸道穩態的維持、腸道炎癥的控制過程中,SCFAs與宿主腸道免疫反應之間的相互作用十分關鍵[38]。腸道菌群失調導致腸道屏障功能受損,而SCFAs可保護腸道免受炎癥、維持腸道屏障完整性、促進上皮細胞吸收營養,并防止有害物質和感染因子進入,可延緩IBD的加重[40]。SCFAs可重塑腸道生態,誘導免疫調節和抗生素活性,并在腸道炎癥過程中介導炎癥信號級聯反應[41]。SCFAs在炎癥過程中通過GPR和TLR等相關受體及細胞因子之間的作用在啟動免疫反應和免疫調節機制方面發揮核心作用[41-42]。GPR途徑是SCFAs相關多個信號途徑中的主要途徑之一,其主要受體有GPR41、GPR43和GPR109[13]。GPR以影響白細胞活化、腸道屏障完整性、微生物防御和炎性細胞因子的產生作為病理生理機制,這些都與IBD相關[43]。腸道菌群失調會影響TLR表達并導致Th17/Treg細胞失衡,這與黏膜微生物群的功能和組成變化相關[44]。TLR是IBD發生中的核心參與者,包括TLR1、TLR2、TLR4、TLR6等,其中TLR1和TLR6是IBD發病機制中先天免疫功能障礙的重要參與者,被認為是治療IBD的有效靶點[45]。因此,TLR和腸道微生物群相關的SCFAs作為啟動宿主代謝和免疫過程的橋梁[46]。SCFAs可以通過抑制TLRs的過度信號來抑制腸道炎癥,攝入膳食纖維會增加腸道中SCFAs的水平,并有效降低TLR介導的炎癥程度[47]。此外,SCFAs通過其相關的促炎/抗炎細胞因子調節GPR/TLR介導的NF-κB/MAPK/PPAR級聯反應,從而調節宿主的多種免疫反應[48]。同時,SCFAs作為HDAC抑制劑,可影響HDAC活性并穩定HIF,從而直接或間接調節免疫發揮其介導作用,這對維持免疫穩態至關重要[48]。

因此,腸道屏障在維持腸道穩態、防止腸道炎癥進展方面發揮著關鍵作用,而SCFAs可以調節腸道化學屏障、物理屏障、免疫屏障等,對腸道健康至關重要[49]。SCFAs對抗炎細胞因子和促炎細胞因子進行調控進而發揮全局抗炎作用[24]。這些研究證據進一步強調了SCFAs參與的代謝過程和介導的信號級聯及相關細胞因子之間的相互作用,在免疫調節和腸道炎癥反應改善中發揮的潛在作用。

4 展 望

SCFAs對免疫反應的啟動、免疫調節、免疫細胞功能及在促炎/抗炎一系列過程中具有深遠影響,以評估人體生理學和病理學中的代謝機制[43,50]。隨著對腸道菌群失調在腸道炎癥發生、發展之間相互作用的不斷深入研究,SCFAs在IBD發病、進展和治療方面的關鍵作用也逐漸得到認可。因此,逆轉生態失調并減少炎癥發病機制,在很大程度上依賴于SCFAs[11]。目前,腸道疾病的防治仍具有一定的挑戰,而且腸道炎癥與SCFAs之間的關系錯綜復雜,二者間的確切機制仍需要深入研究,在后續研究中可通過進一步完善SCFAs與IBD之間的關系,為IBD的早期干預、早期診斷和治療方面提供新的手段。