營養支持治療對惡性腫瘤患者免疫功能影響的研究進展

謝 驥 綜述,宋飛雪 審校

(蘭州大學第二醫院腫瘤內科,甘肅 蘭州 730030)

癌癥是全球第二大死因,2019年全球新增癌癥患者2 360萬例,癌癥死亡人數1 000萬例;癌癥是造成全球疾病負擔的一個主要因素,預計全球癌癥負擔至少在未來20年將繼續增加[1]。營養不良是癌癥患者的一個共同特征,據統計,高達10%～20%的癌癥患者死于營養不良,而不是癌癥本身[2]。惡性腫瘤的具體發病原因目前還沒有完全闡明,已有證據提示惡性腫瘤是一種代謝性疾病[3-4],因此,在惡性腫瘤的治療上提出了營養支持治療。多中心隨機對照研究顯示,給予腫瘤患者早期營養支持治療可以顯著降低并發癥發生率及病死率[5]。本文總結了營養支持治療對惡性腫瘤患者免疫功能的影響,以提高臨床醫生對營養支持治療重要性的認知。

1 我國惡性腫瘤患者營養支持治療現狀

惡性腫瘤患者由于其基礎疾病和腫瘤治療而面臨著營養不良的風險,體重減輕被認為是疾病進展和生存時間縮短的預測因素[6]。超過50%的腫瘤患者存在血清清蛋白、血紅蛋白等生化指標異常[7]。2012年的一項調查研究結果顯示,惡性腫瘤患者及其家屬低估了營養不良的風險[8],需要提高患者及家屬對于營養不良的認知。我國腫瘤患者5年生存率顯著低于發達國家,其中一個重要原因是輕視營養治療[9]。目前的研究結果顯示,我國三甲醫院住院腫瘤患者整體營養不良的發生率高達80%,而營養不良腫瘤患者的營養支持治療率只有34%[10]。一項腫瘤住院患者營養支持治療現狀多中心調查結果顯示,我國部分三甲醫院腫瘤患者營養支持治療實施不夠規范,33.3%的營養不良腫瘤患者和46.9%的存在營養風險腫瘤患者沒有接受營養干預,而營養狀況良好的腫瘤患者被施以營養治療的比例高達51.0%[11]。盡管體重減輕多發生在癌癥自然病程的早期,但對癌癥患者營養支持治療常被留到疾病的末期和惡病質的難治性階段。腫瘤患者營養支持治療包括腸內營養和腸外營養。長時間使用腸外營養支持,不符合人體生理,其可導致腸黏膜萎縮,影響腸道形態和功能,甚至對免疫系統造成損傷[12]。由于腸外營養會導致更多的不良反應,因此只有當腸內營養不能保證足夠的營養或患者存在胃腸道梗阻的情況下,才考慮采用腸外營養。盡管腸外營養存在很多的弊端,但其在我國腫瘤住院患者營養支持方式中仍占有優勢,我國的一項多中心調查結果顯示,腸外營養應用率高達45.8%[11]。腫瘤患者營養不良發生率高而治療率低、治療不及時、治療不夠規范是我國現狀。

所有的腫瘤均可能會造成營養不良,不同腫瘤營養不良的發生率不同,消化系統腫瘤高于非消化系統腫瘤,上消化道腫瘤高于下消化道腫瘤[10]。腫瘤患者,尤其是消化道腫瘤患者的營養不良發生率高,其原因是多方面的,包括腫瘤自身導致的營養消耗;腫瘤生長導致的消化道梗阻;化療后不良反應導致患者惡心、嘔吐,影響進食;手術、感染等因素導致的機體分解代謝增加。腫瘤患者營養不良的后果是體重減輕、肌肉量減少、免疫功能減弱、感染頻率增加、并發癥增多及對化療的耐受性降低[6]。2009年美國腸外腸內營養學會強調沒有證據證明營養支持會促進腫瘤生長[13],因此,對于腫瘤患者實施營養支持治療是安全可靠的。

2 惡性腫瘤對免疫系統的影響

惡性腫瘤患者圍手術期攝食量減少、食欲減退,以及手術創傷和應激均可導致嚴重的免疫抑制[14]。手術目前仍是惡性腫瘤的主要治療方法。惡性腫瘤患者的重大外科創傷與促炎和抗炎反應的同時激活相關,即全身炎癥免疫反應和代償性抗炎免疫反應,免疫反應之間的平衡受損導致術后免疫抑制,可能導致感染性并發癥風險增加、住院時間延長和病死率增加[15]。 惡性腫瘤患者往往面臨營養不良的風險,營養不良可導致免疫功能低下,手術及放化療將加重免疫抑制狀態,主要表現為循環中輔助性淋巴細胞亞群CD4+減少,抑制性淋巴細胞亞群CD8+相對增加,CD4+/CD8+比值下降,NK細胞活性下降[16]。除營養狀況外,其他導致腫瘤患者免疫失衡的因素是不可變的,因此,在腫瘤患者手術前需要積極改善患者營養狀況,以減少術后感染等風險。

3 營養支持治療對惡性腫瘤患者免疫系統的影響

3.1腸內及腸外營養支持治療對免疫系統的影響 腫瘤患者免疫功能通常通過CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞的活性來評估[17]。腫瘤本身會引起由白細胞介素-6(IL-6)介導的炎性反應增加,而IL-6在營養不良和分解代謝產物的發展中起著重要作用[18]。IL-6可作為營養評價指標之一[19]。營養支持治療可以使胃腸道惡性腫瘤患者炎癥標志物(C反應蛋白和IL-6)水平降低,通過提高血清清蛋白水平和免疫標志物CD3+、CD4+T淋巴細胞及CD4+/CD8+比值來有效改善免疫反應[20]。CHEN等[21]對無法接受手術治療的晚期食管癌患者進行營養支持治療,結果顯示,患者免疫球蛋白G(IgG)、IL-2、NK細胞、CD3+、CD4+細胞及CD4+/CD8+水平均顯著升高,而IL-6水平降低。營養支持治療可以通過減輕炎性反應來改善腫瘤患者的營養狀況。

腸內和腸外營養支持治療均會對腫瘤患者的免疫功能產生一定影響。對老年惡性腫瘤化療患者給予腸內營養支持治療,患者的CD3+、CD4+T淋巴細胞、IgM、IgG、IgA水平均明顯升高,化療過程中的不良反應及相關風險事件發生率顯著降低[22]。一項研究結果顯示,胃癌術后患者給予腸外營養支持治療后,其CD3+、CD4+T淋巴細胞比例及CD4+/CD8+明顯升高,術后給予腸外營養可以顯著改善胃癌患者免疫功能[23]。毛宏銘等[24]對胃癌術后患者進行腸內和腸外營養治療,結果顯示,腸內營養組的IgA、IgM、IgG、CD4+、CD8+T淋巴細胞、CD4+/CD8+水平顯著高于術前及腸外營養組,而IL-6、C反應蛋白水平低于腸外營養組。呂家華等[25]對食管癌放化療患者進行腸內營養治療,結果提示腸內營養有利于保持患者放療過程中和放療后的體重,改善患者營養狀況,腸內營養治療的患者淋巴細胞計數高于腸外營養治療的患者。陳寧等[12]研究發現,食管癌患者接受營養支持治療后,CD3+、CD4+T淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞水平均升高,而CD8+T淋巴細胞水平降低;腸內營養治療后,CD3+、CD4+T淋巴細胞、B淋巴細胞和NK細胞水平均高于腸外營養組,而CD8+T淋巴細胞水平低于腸外營養組。根據上述的臨床研究,可以得出結論,腸內及腸外營養支持治療對于惡性腫瘤患者的免疫功能均有積極的影響,而腸內營養治療對于免疫系統的改善要優于腸外營養治療。

3.2免疫營養治療對免疫系統的影響 免疫營養是指通過使用某些特殊的免疫營養物質,來預防和糾正腫瘤患者的營養不良,并且發揮調節機體免疫機制的一類營養治療手段[16]。 近年來,包括精氨酸、ω-3多不飽和脂肪酸、谷氨酰胺和核苷酸在內的腸內免疫營養越來越受到營養學家和外科醫生的重視,其是一種既能提供所需能量又能調節免疫功能的營養配方[26]。免疫營養治療可以通過增強抗病原體的反應能力、降低促炎細胞因子的濃度、維持CD4/CD8淋巴細胞的平衡來改善腫瘤患者的免疫功能[27]。不同免疫營養素的功能見表1。

表1 免疫營養素的種類及功能

尚婷婷等[30]研究發現,對根治性膀胱切除術患者術前給予免疫營養治療可以增加患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平,減輕炎性反應。與標準腸內營養支持治療比較,富含精氨酸的腸內免疫營養支持治療能更有效改善胃癌根治術后患者的營養和免疫功能,改善胃癌患者預后[31]。一項meta分析結果提示,添加了ω-3多不飽和脂肪酸營養治療的消化道惡性腫瘤患者的CD4+、CD8+T淋巴細胞、CD4+/CD8+比值顯著高于常規營養治療患者[32]。胃癌患者術后使用ω-3多不飽和脂肪酸可以提高NK細胞活性,增強免疫功能[33]。核苷酸的缺乏已被證明會對免疫反應產生不利影響,如黏膜完整性和功能受損、T淋巴細胞功能受損、NK細胞活性減弱、淋巴細胞增殖受到抑制、IL-2的產生減少,以及對病原體的抵抗力下降,而這些負面影響可通過補充核苷酸而避免[34]。圍手術期補充谷氨酰胺對胃癌術后患者血清清蛋白的恢復具有積極影響,補充谷氨酰胺可以改善患者術后的營養抑制和應激相關的炎性反應[35]。胃癌術后進行早期免疫營養支持治療的患者CD4+和CD3+T淋巴細胞比例、CD4/CD8、IgG、IgM和IgA水平高于常規營養支持治療患者,但白細胞和C反應蛋白水平較低,該結果提示免疫營養支持治療可以改善患者免疫功能及減輕炎性反應[26]。免疫營養支持治療強調聯合應用,推薦精氨酸、谷氨酰胺、ω-3多不飽和脂肪酸、核苷酸4種聯合,或者任何一種免疫營養素單獨使用、2種甚至3種免疫營養素的聯合使用,結果有待進一步驗證[36]。

4 營養支持治療的時機

一項關于復發性頭頸部鱗狀細胞癌患者的研究顯示,術前給予免疫營養支持治療可以改善患者免疫功能,降低術后并發癥發生率,改善患者預后[37]。 給予早期腸內免疫營養支持治療的胃腸道腫瘤患者,住院時間縮短,體重指數升高,外周血CD4+、NK細胞、CD4+/CD8+比值均顯著升高,無并發癥生存期延長[38]。另一項研究發現,對于胃腸道腫瘤患者,術前給予免疫營養支持治療至少5 d(口服或腸內營養),可顯著減少術后感染并發癥,并縮短住院時間[39]。許劍民等[40]對胃腸道腫瘤患者術前給予富含精氨酸、RNA和ω-3多不飽和脂肪酸的腸內免疫營養支持治療,患者術后的補體、IgG、CD4/CD8比值明顯高于術前未給予免疫營養治療的患者,而術后并發癥和感染的發生率明顯降低。術前或圍手術期給予免疫營養支持可以使感染性并發癥的風險降低42%,手術部位感染的風險降低35%,然而病死率不受免疫營養支持治療的影響[41]。有研究報道,手術患者術前給予免疫營養支持治療可以顯著降低感染發生率,術后給予免疫營養支持治療也同樣可降低感染發生率[42]。程蓉等[43]對肝癌切除術后患者給予營養支持治療,結果提示腸內營養支持治療可改善肝癌術后患者的營養狀況,降低轉氨酶、TNF-α、IL-6水平及術后并發癥、不良反應發生率,提高3年無瘤生存率。術后選擇適當的營養支持還可以改善術后氮平衡和免疫反應,減少術后并發癥,縮短住院時間。術后早期給予腸內營養支持治療的患者血清清蛋白和前清蛋白恢復較快,更能有效提高CD3+、CD4+和NK細胞水平[17]。

雖然手術前后腸內營養支持治療均可改善惡性腫瘤患者的營養狀況及免疫功能,但營養支持治療的時機目前仍存在爭議,究竟是應該術前開始,還是術后開始,目前未達成共識。有學者研究在胃癌患者術前和術后給予腸內營養支持治療對于患者免疫功能及炎性反應的差異,結果發現術前1周給予腸內營養支持治療的患者,其術后前清蛋白、IgG水平高于術后給予腸內營養支持治療的患者,而炎性指標IL-6水平低于術后給予腸內營養支持治療的患者,提示術前腸內營養支持治療有利于促進胃癌患者胃腸營養物質的吸收,并可改善患者營養狀況和免疫功能,減輕術后創傷引起的炎性反應,加快患者康復,提高臨床治療效果[44]。一項關于胰腺癌患者的meta分析結果提示:免疫營養支持治療可顯著降低術后感染發生率,尤其是傷口感染的發生率,并縮短住院時間,術前使用免疫營養支持治療效果更顯著,建議胰腺癌患者在接受手術時應充分給予免疫營養支持治療,尤其是在術前[45]。另一項meta分析提示:術后腸內免疫營養支持治療時間超過7 d,患者的CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgM、淋巴細胞數、前清蛋白水平均升高,但在術后7 d內效果不明顯[46]。因此,對于胃腸道腫瘤患者,提倡在術前早期開始使用免疫營養支持治療,如免疫營養支持治療在術后開始,則建議治療時間延長在7 d以上。

5 小 結

惡性腫瘤患者常面臨著營養不良的風險,營養不良導致患者生活質量下降、感染發生率升高、住院時間延長、住院費用及死亡風險增加。在我國惡性腫瘤患者的治療中,營養支持治療沒有得到很好的重視,營養支持治療率低、治療不規范是我國現狀。營養支持治療的最初目標是糾正或預防營養不良,改善免疫系統功能以降低感染發生率,并提高惡性腫瘤患者的生活質量;其最終目標是提高患者對于治療的反應和耐受性,提高生存率,減少營養不良并發癥的發生。營養支持治療可改善腫瘤患者的免疫功能,降低感染發生率,縮短住院時間是毋庸置疑的。盡管目前大量的研究已經證實了腸內免疫營養支持治療的優勢,但是腸外營養支持治療仍在外科患者中被廣泛應用。根據目前的研究結果,推薦對腫瘤患者使用腸內免疫營養支持治療,對于無法使用腸內營養支持治療的患者,可考慮腸外營養支持治療。對于營養支持治療的開始時機目前仍存在爭議,盡管術后營養支持治療也可以改善患者的免疫功能,但術前使用營養支持治療對于患者的獲益要優于術后,因此仍建議對于惡性腫瘤患者術前早期就開始營養支持治療。如果患者術后開始營養支持治療,建議營養支持治療時間超過7 d。營養支持治療是腫瘤治療的重要方面,應貫穿腫瘤治療的全過程。營養支持治療無法逆轉已經存在的惡病質,因此,在腫瘤治療的早期就應當重視營養支持治療,預防腫瘤患者營養狀況的進一步惡化,延長腫瘤患者的生存期。