備孕男性強直性脊柱炎1例患者的藥物治療實踐

胡幫芹,楊玉潔,王 娜

(重慶醫科大學附屬第二醫院藥學部,重慶 400010)

強直性脊柱炎(AS)是一種主要侵犯脊柱,并可不同程度地累及骶髂關節和周圍關節的慢性進行性炎性疾病。當前,AS治療藥物主要包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、傳統抗風濕藥(如氨甲蝶呤和柳氮磺吡啶)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)抑制劑、白細胞介素-17(IL-17)抑制劑等[1]。藥物的安全性是備孕患者的一個重要問題,臨床醫師經常詢問女性患者關于懷孕計劃的問題,但這種詢問對男性患者并不常規,而AS好發于青年男性,上述藥物可能對精子的發育有直接影響。此外,藥物通過精液轉移(如一些抗菌藥物在精液中的濃度高于血藥濃度)也可能影響發育中的胎兒[2]。但查閱相關文獻發現,這一領域的研究數據較少見,且多來自動物或體外研究?，F報道1例臨床藥師參與備孕男性AS患者的藥物治療實踐,旨在為藥師融入臨床治療團隊并參與決策提供思路。

1 臨床資料

患者,男,34歲,已婚,身高176 cm,體重60 kg,體重指數19.37 kg/m2?；颊哂?019年開始出現持續性左側腰背部隱痛伴僵硬,查腰椎核磁共振提示腰4/5、腰5/骶1椎間盤膨出,于外院行針灸、口服NSAIDs(具體不詳)等治療癥狀無明顯緩解。2022年3月上述癥狀加重并出現間斷性左側臀部疼痛,夜間顯著,活動后稍緩解,伴翻身困難,無眼部充血、眼干、口干、皮疹等,不伴膝關節及小關節腫痛、發熱、乏力等。2022年5月到本院就診,檢查提示HLA-B27陽性,腰椎間盤CT平掃檢查提示前縱韌帶及側韌帶節段性鈣化,腰椎稍呈竹節樣改變,骶髂關節間隙消失,為求進一步治療門診以“AS”收入院。既往史:超聲檢查甲狀腺結節TI-RADS1類,近1年發生2次急性膀胱炎。無遺傳性疾病家族史。入院查體:脊柱稍后凸,無壓痛,彎腰受限,Schober試驗陽性,枕墻距、指地距陽性。輔助檢查:紅細胞沉降率 26 mm/h,C 反應蛋白16.20 mg/L,血、尿、大便常規,肝、腎功能,結核,乙型肝炎,丙型肝炎,艾滋病,梅毒檢查均無明顯異常。入院診斷為AS。入院后完善相關檢查,給予丙帕他莫、舒林酸片抗炎止痛治療。臨床藥師參與查房,對患者例行用藥教育過程中了解到患者正在進行“二胎”備孕,繼續追問病史發現,患者入院前半年長期服用美洛昔康片,且近期曾進行精液分析提示精子活力差,臨床藥師考慮到藥物對男性生育力的潛在影響,經查閱相關資料并結合患者病情建議停用美洛昔康片,并調整患者藥物治療方案為阿達木單抗繼續控制疾病活動。臨床醫師采納藥師意見給予阿達木單抗治療,并協同臨床藥師共同對患者進行詳細的用藥教育及生活注意事項宣教,囑患者長期門診隨訪。

2 討 論

2.1TNF-α抑制劑治療AS國內外指南推薦 參考中華醫學會風濕病學分會《強直性脊柱炎診療規范》[1]及《2019 ACR/SAA建議:AS和非放射學中軸型脊柱關節炎的治療(更新版)》[3]等指南對經NSAIDs治療后病情仍持續活動的患者應考慮使用生物制劑,目前常用于AS患者控制病情的生物制劑主要有TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑(包括司庫奇尤單抗和依奇珠單抗),其中考慮到TNF-α抑制劑上市時間更久,有大量研究數據支持該類藥物治療AS的有效性及安全性[4],指南推薦在無禁忌證情況下可優先考慮選擇TNF-α抑制劑。TNF-α抑制劑包括英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普、戈利木單抗等,盡管該類藥物在結構、藥動學、用法、用量、適應證、不良反應方面有些許差異[5-6],因研究數據不足,目前指南仍尚未對具體藥物做出優先推薦,可結合患者病情、藥物可及性、經濟情況等因素進行選擇。本例患者為青年男性,AS診斷明確,以中軸關節損傷為主,無外周關節受累,既往已使用NSAIDs治療,疾病仍持續活動,具有生物制劑使用指征。

2.2藥物對男性生育力影響的可能機制 與女性不同,男性用藥更關注對生育力的影響及藥物的致畸性。備孕男性所使用藥物是否會對生育力產生影響或在精子產生過程中服用的藥物是否致畸、藥物是否存在于精液中、是否可通過陰道黏膜轉移、穿過胎盤、并具有致畸性均是需要被關注的。在小鼠、大鼠、兔和猴中開展的研究提示,精液暴露于小分子藥物對受孕體的風險并不超出通過對母體全身性暴露建模可預測的風險,精液中單克隆抗體和多肽的暴露不會對受孕體造成顯著風險[7]。但藥物可能通過4種基本機制損害男性的生育能力,即對性腺直接毒性作用、改變下丘腦-垂體-性腺軸、導致射精和勃起功能障礙、對性欲的不利影響[8]。在大多數情況下藥物(不包括細胞毒性藥物)對精子發育及成熟、性功能的影響在停藥后通常是可逆的。當生殖毒性治療不能停止或對精液的影響可能不可逆時(如服用硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯和氨甲蝶呤等藥物)必須建議患者在治療前冷凍精子。目前,已有較多的證據表明,柳氮磺吡啶、抗雄激素類藥物、非那雄胺等藥物會對男性生育力產生有害影響[8-9]。

2.3NSAIDs對男性生育力的影響 前列腺素(PG)在雄性生殖系統中十分重要,其中PGE、PGF與精子生成及合成睪酮的生理調節密切相關,而NSAIDs通過環氧化酶(COX)抑制PG合成[10]。美洛昔康是烯醇類NSAIDs,選擇性抑制COX-2,對COX-1的抑制作用較弱。目前,僅有一項動物研究提示,美洛昔康可直接降低雄性大鼠精子數量和精子活力[11]。有研究回顧性評估了在不孕癥診所就診的1 376例男性患者的精子質量,這些患者服用不同頻率和劑量的阿司匹林和(或)其他NSAIDs,結果發現,長期(>6個月,每天至少服用1片)使用此類藥物的患者精液量與精子活力明顯低于短期使用者。這些影響是可逆的,與劑量有關[12]。另一項納入705例有COX-2抑制劑暴露史的父親的研究結果顯示,新生兒重大出生缺陷發生率沒有增加[13]?；谀壳坝邢薜牡唾|量研究證據,《2020美國風濕病學會風濕性和肌肉骨骼疾病患者生殖健康的管理指南》[14]提出了對備孕男性風濕疾病患者的用藥建議,其中NSAIDs屬于有條件的推薦繼續使用。本例患者已使用美洛昔康治療時間長達半年,生活習慣良好,無吸煙和飲酒史,也無其他藥物或毒物使用史。雖然其疾病仍在活動,但目前有研究表明,AS本身對精子并無影響[15],采用諾氏藥物不良反應評估量表[16]進行評估,得分為5分,提示很可能為美洛昔康治療引起的,結合患者病情,提出停止使用美洛昔康的建議。

2.4其他生物制劑對男性生育力的影響 基于目前的研究證據,備孕男性暴露于TNF-α抑制劑似乎對精子沒有不良影響,此類藥物的數據大多數來源于炎癥性腸病患者。目前,已研究的藥物有英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普等,而培塞利珠單抗、戈利木單抗因上市時間較短而缺乏相關數據。早期有個案報道使用英夫利西單抗治療可能是導致2例AS患者精子異常的原因,但也存在多種混雜因素導致了研究的局限性[17]。隨后有研究表明,TNF-α抑制劑不會損害精子生成和功能,不會影響妊娠結局[18]。目前,指南對備孕男性使用TNF-α抑制劑的用藥建議為強烈推薦繼續使用,而另一類生物制劑——IL-17抑制劑因上市時間短,尚不清楚其對生育力的影響,故不予推薦[14]。阿達木單抗為全人源單克隆抗體,相對于英夫利西單抗、依那西普,具有使用間隔時間長、患者可自行在家皮下注射等優勢,結合患者經濟情況,提出使用阿達木單抗的建議。

綜上所述,關于圍孕期男性接觸抗風濕藥物影響的數據仍然有限。因此,迫切需要在這一領域進行進一步的研究,本例患者的用藥實踐可為此類患者在使用相關藥物時提供一定的參考依據。同時,臨床藥師全程參與本例患者藥物治療方案的制定,真正實踐了個體化用藥原則,并對患者用藥注意事項及治療后期隨訪內容進行了詳細的教育,體現了臨床藥師的專業價值,為臨床藥師融入治療團隊具有一定的參考意義。