基于腸道菌群探討慢性阻塞性肺疾病肺腸同治的科學內涵

沈俊希,朱 星,陳云志,李 文,徐昌君,童平珍

(1. 貴州中醫藥大學,貴州 貴陽 550025;2. 貴州中醫藥大學第二附屬醫院,貴州 貴陽 550003)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以持續性呼吸癥狀和氣流受限為主要特征的慢性呼吸道疾病,常伴有慢性咳嗽、咳痰和活動后喘促等癥狀,可呈現進行性加重的臨床表現[1]。據最新數據統計,全球約有4億人患病,在中國40歲及以上人群患病率達13.7%,成為亟待解決的公共衛生問題[2-3]。COPD發病機制至今尚未完全闡明,并且尚缺乏滿意的治療方案,因此探究COPD發病機制以及尋求其他有效的替代治療方案具有重要意義。 COPD屬于中醫學“喘證”“肺脹”范疇,《靈樞·本輸》云:“肺合大腸,大腸者,傳導之腑。”COPD患者肺氣不利將影響大腸傳導功能,臨床中腸道功能障礙是COPD人群中普遍存在的肺外表現[4]。腸道功能障礙所致便秘患者在宏基因組學研究中發現,其腸道微生物組在門、屬和種水平上均與健康個體的腸道微生物組存在顯著差異[5]。當機體微生物群失調以及彈性狀態喪失,會增加COPD易感性[6]。COPD患者恢復腸道菌群平衡狀態能明顯降低機體的炎性反應程度并改善呼吸功能[7]。中醫臨床采用肺腸同治法治療COPD,該治法標本兼顧,可有效緩解患者咳嗽、喘憋等呼吸道癥狀,并同時改善患者肺外癥狀,如腹脹、便秘、納呆等,提升患者生活質量,改善預后[8];在阻斷COPD疾病進程的同時可調節相關腸道菌群的結構和豐度,糾正腸道菌群及其代謝產物的紊亂,減輕炎癥反應導致的組織損傷,恢復免疫失衡狀態[9]。基于此,筆者從腸道菌群理論的角度揭示中醫肺腸同治法干預COPD的科學內涵,為COPD等慢性肺系疾病的臨床辨治和科學研究提供新的思路與方法。

1 腸道菌群概述

腸道微生物群是由數以萬億計的,包括細菌、真菌、病毒和古細菌等在內的微生物定植于腸道所組成[10];人類腸道菌群主要以6個主要細菌門類構成,即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門、疣微菌門和梭桿菌門[11],屬水平以糞桿菌屬、雙歧桿菌屬、擬桿菌屬和布勞氏菌屬為主[12]。自新生兒離開保護性羊膜囊開始,外界微生物開始定植于機體,導致共生微生物群的建立和新生兒免疫系統的成熟;在每個發育階段,微生物群相互作用的差異可能會對疾病易感性產生長期影響[13]。研究證實,腸道菌群大量參與到機體細胞活動及代謝過程,幫助宿主營養物質的合成代謝[14],維持宿主維生素和礦物質的平衡[15],同時益生菌幫助提升微量元素的生物可及性和生物利用度[16]。腸道菌群提供信號以激活免疫細胞,參與機體炎癥反應[17];腸道微生物衍生代謝物通過激活不同代謝途徑底物的方式,影響腸道免疫細胞的分化和活性,從而影響腸道穩態和整體健康[18]。

2 腸道菌群和COPD之間相互影響

2.1肺-腸軸是雙向調節的基礎 呼吸道和腸道的密切關系源于兩者黏膜上皮皆從原始前腸胚胎衍生而來,決定了結構上的相似性,并共享一個共同的黏膜免疫系統[19]。腸道和肺部之間的串擾能夠依賴于淋巴和血液循環系統;淋巴細胞、免疫細胞和細菌衍生物、代謝物等通過循環系統發生雙向易位影響[20];當腸道菌群或其代謝物刺激腸道黏膜免疫將會影響到遠端肺臟的黏膜免疫反應,反之亦然,兩者之間的雙向通信網絡即為肺-腸軸[21]。

2.2COPD對腸道菌群的影響 腸道菌群與宿主之間的串擾能夠調節局部或全身免疫和炎癥,并且腸道菌群組成結構以及豐度差異與COPD嚴重程度有關。輕癥COPD患者糞便中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量明顯高于重癥患者;而屎腸球菌、糞腸球菌含量情況則是重癥高于輕癥,并與白細胞介素(IL)-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、內毒素呈正相關,與肺功能呈負相關[22]。從臨床分期來看,1期COPD患者的類桿菌較豐富,戴阿利斯特桿菌屬減少;2～4期中拉克索菌屬相對減少;3～4期更豐富的為梭桿菌屬和氣球菌屬[23]。COPD受內外環境多因素致病,吸食香煙和空氣污染是COPD的主要外界因素。吸煙者糞便中擬桿菌門豐度較高,厚壁菌門和變形菌門豐度較低,影響宿主免疫功能[24]。PM暴露后大鼠腸道菌群豐度和多樣性減少,血清中脂多糖(LPS)水平顯著升高,又增加了COPD相關炎癥介質產生的風險[25]。

2.3腸道菌群對COPD的影響

2.3.1腸道菌群失調促進COPD進展 ①免疫功能下降。免疫球蛋白A(IgA)是人體肺臟的主要免疫球蛋白,80%的黏膜漿細胞是IgA,IgA水平與COPD嚴重程度成反比[26]。腸道菌群與IgA屬于共生關系,且能調節分泌型IgA(sIgA)分布[27]。sIgA與病原體結合后,通過免疫排斥來防止與腸道組織的黏附,完成對病原微生物的防御[28]。COPD小鼠模型受益生菌干預后IgA水平增加,肺內炎癥反應和氧化應激反應得到緩解[29]。②腸道致病菌易位。機體遭受嚴重感染后,促炎因子能改變腸道微生物群并降低腸道屏障完整性,更易于細菌和炎癥產物經腸道淋巴管轉移到遠端器官[30]。肺微生物組中擬桿菌屬的相對豐度一定程度上反映了腸-肺易位的程度,并與血清中TNF-α水平顯著相關[31]。擬桿菌屬影響COPD患者血清中嗜酸性粒細胞百分比和肺功能程度[32],表明肺-腸軸微生物群通過嗜酸性粒細胞影響COPD炎癥程度。③激發呼吸道炎癥反應。肺部感染后血清中IL-6和IL-10水平上升,造成微生態失調、腸道通透性增加,形成“腸漏”,使得細菌產物和毒素入血,激活促炎級聯反應[33]。IL-6與轉化生長因子-β(TGF-β)結合誘導輔助性T細胞(TH)17的分化,致使COPD維持慢性炎癥狀況,導致預后不良并增加死亡風險[34]。④增加氣道敏感性。腸道中雙歧桿菌、阿克曼菌和糞桿菌的相對豐度降低,將影響CD4+T細胞數量和功能,改變腸道微環境,增加氣道過敏性疾病易感性風險[35]。

2.3.2恢復腸道菌群平衡利于COPD恢復 ①提升機體抗感染能力。COPD惡化程度與合并細菌感染密切相關[36];健康狀況下,樹突狀細胞在腸道黏膜下層攝取益生菌,并將其遷移至淋巴結,誘導Th1、Th2、Th17、調節性T細胞(Treg)和B細胞的激活和增殖,增強對病毒、細菌和真菌感染的抵抗力[37]。②維持腸道和肺黏膜的完整性。益生菌通過優化微生物群和微生物代謝物來對抗外界因素引起的全身炎癥和氧化應激反應,從而刺激抗炎途徑并加強黏膜和上皮屏障[38]。如通過糞菌移植(FMT),或攝入鼠李糖乳桿菌等益生菌的手段調整菌群結構,可修復黏膜屏障和組織損傷;其機制可能與菌群重塑后下調TGF-β1/Smads/ERK信號通路的激活,降低TGF-β1和Smad3的表達,并增加Smad7的表達相關;增強杯狀細胞表達和黏蛋白屏障形成有關[39-40]。③生成代謝物調節宿主免疫。部分微生物代謝副產物發揮維持免疫和組織內穩態的重要作用,如短鏈脂肪酸(SCFAs)、膽汁酸(BAs)、鞘脂(SLs)和鞘磷脂(SM)等,通過抑制局部和全身炎癥來減輕COPD的發展[41]。

3 腸道菌群為COPD肺腸同治提供新思路

3.1腸道菌群與中醫肺腸生理協同相關 “肺與大腸相表里”理論是肺腸同治法的重要理論依據,源于《黃帝內經》中多次提及肺腸相互絡屬,互為表里的密切關系。如《靈樞·經脈》云:“肺手太陰之脈,起于中焦,下絡大腸,還循胃口,上膈屬肺……下入缺盆,絡肺,下膈,屬大腸。”《靈樞·九針論》云:“手陽明太陰為表里。”肺經與大腸經別出支脈形成經別,通過出入離合使肺腸兩經緊密聯系[42]。在功能上相互為用:其一肺主治節,大腸傳導之氣機得以調節。唐容川《中西匯通醫精經義》云:“大腸所以能傳導者, 以其為肺之腑。肺氣下達,故能傳導。”其二肺氣肅降,大腸吸收之津液得以布散,黃元御《素靈微蘊》云:“肺與大腸表里同氣,肺氣化精,滋灌大腸。”腸道菌群的細菌豐富度和多樣性與肺功能下降有關,COPD患者肺功能一秒用力呼氣量(FEV1)沒有下降時,腸道中擬桿菌門數量最豐富;而當FEV1下降超過40 mL/年時,腸道中厚壁菌門最豐富,寡養單胞菌屬數量顯著增加[43]。另外,肺部疾病早期有害細菌的清除,依賴于腸道菌群信號刺激肺泡巨噬細胞產生活性氧(ROS)的增加[44]。由此可見,肺與大腸經脈互絡,臟腑相合密切聯系,這與肺部功能影響腸道菌群結構,而腸道菌群又參與調節遠端器官免疫功能相似。兩者共同維持生理機能,是結構和功能上不可分割的整體。

3.2腸道菌群與中醫肺腸病理相互影響 當肺臟有疾時常累及腸腑。如《素問·咳論》云:“肺咳不已,則大腸受之。大腸咳狀,咳而遺矢。”《證因脈治·卷三》云:“肺氣不清,下遺大腸,則腹乃脹。”肺氣宣降失常可引發大腸的傳導失司,產生便秘或腹瀉腹脹等表現。COPD患者常伴有便秘癥狀,并且嚴重程度與病程時間呈正相關[45]。便秘會影響腸道菌群結構,進而可能通過BAs、SCFAs、5-羥色胺(5-HT)和甲烷等微生物代謝產物介導的多種機制參與發病[46]。大腸病亦會影響肺臟。如《靈樞·四時氣》云:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸。”《黃帝內經靈樞集注·卷五》云:“大腸為肺之腑而主大便,邪痹于大腸,故上則為氣喘爭。故大腸之病,亦能上逆而反遺于肺。”大腸傳導失常,引發氣機不暢、腑氣不通,出現或瀉或秘,亦可反向影響肺氣宣降,發生咳喘胸滿等癥[47]。現代研究證實[48-49],炎癥性腸病(IBD)普遍存在腸道菌群失調,腸道和遠端呼吸道上皮屏障受到影響,驅動破壞性免疫反應,與COPD之間存在強相關性。因此,肺與大腸相互為病,腸道菌群失衡是促進COPD發生發展的重要機制。

4 肺腸同治辨治COPD并調節腸道菌群

COPD在多種慢性肺系疾病的基礎上發展而來,由于患者久病正虛,加之外來之毒(如香煙煙霧)侵害肺臟;導致肺氣虧虛,衛外無力,毒邪滯留,痰瘀毒互結于肺臟;肺氣壅塞致使氣機升降不利,終將累及腸腑[50]。中醫通過臨床辨證論治,發揮肺腸同治的獨特治療優勢,利用中藥多途徑、多靶點干預COPD的病程發展,可恢復腸道生理功能,調節腸道菌群結構,以減輕腸道菌群介導的炎癥通路所引發的肺組織損傷。

COPD以正虛為主要證候時,可以選擇益肺健脾之方藥,在補益肺氣的同時兼用行氣除滿的藥物,達到肺腸同治的目的。虛證通常表現為腸道有益菌群的數量減少,致病菌數量增加[51]。人參、黃芪和白術等益氣類藥物可以糾正機體虛損證候,其含有的苷類、多糖、生物堿類等活性成分具有調節免疫活性的作用,并通過作用于代謝物來調節腸道菌群[52]。如理肺湯由生黃芪、桂枝、白術、干姜、厚樸、五味子等藥組成,具有溫陽健脾、益肺培本的功效[53];黃芪活性成分能顯著增加乳酸菌、羅斯氏菌等有益菌含量,修復患病組織的形態學損傷[54];五味子多糖能顯著腸球菌、大腸桿菌等條件性致病菌的數量[55];理肺湯諸藥合用能增加腸內雙歧桿菌含量,穩定腸道共生菌群,降低血清中IL-6、IL-7、C反應蛋白(CRP)水平,可能通過調節腸道菌群的結構,拮抗炎性反應,實現治療COPD的效果[56]。

COPD以標實為主要證候時,可以選擇通腑瀉濁之方藥,在清肅肺氣的同時兼用瀉下導滯的藥物,達到肺腸同治的目的。腑實證出現腸道免疫、生物屏障受損,其機制與腸道菌群促進腸道黏膜免疫系統發育和維持腸道穩態有關;腸道菌群平衡被打破,又進一步破壞機械屏障,導致胃腸功能障礙[57]。如宣白承氣湯由生石膏、生大黃、杏仁、瓜蔞皮組成,具有宣肺定喘、通腑瀉熱之功[58];臨床觀察宣白承氣湯可有效減輕COPD急性加重期(AECOPD)痰熱壅肺型患者氣喘、大便干結等癥狀,降低CRP、降鈣素原(PCT)和中性粒細胞水平[59]。方中要藥生大黃能通過促進結腸黏液的分泌,誘導結腸黏膜杯狀細胞的內質網應激,有效降低普氏菌科和瘤胃菌科的相對豐度,調整腸道菌群結構和SCFAs的變化,發揮瀉下通腑的功效[60]。由此可見,傳統醫學臨床采用肺腸同治法可以應對COPD病情發展的復雜變化,并且與現代醫學腸道菌群理論相契合。

5 小 結

腸道菌群及其代謝產物已經成為影響宿主機體功能的重要組成部分,如同內分泌器官一樣,影響宿主營養、代謝功能、免疫調節和氧化還原水平,與健康和疾病發生發展息息相關[61]。腸道菌群與機體免疫系統共生關系失衡,可引起免疫功能下降,使得COPD患者感染風險大大提高。腸道菌群失衡破壞腸道屏障完整性,可引起條件性致病菌易位、釋放內毒素,導致預后不良并增加死亡風險。

COPD因于病因病機復雜,為虛實夾雜之證,而肺腸同治法通過治病求本、標本兼治的作用,以應對COPD等難治性疾病的復雜證候。基于文獻研究發現,腸道菌群是中醫肺腸同治法防治COPD的重要媒介。臨床運用肺腸同治法的治療思想來組方遣藥,發現健脾化痰通腑顆粒[62]、復方蒼術方[63]等中藥復方研究均能顯著改變腸道菌群結構與豐度,介導炎癥因子表達,減輕肺組織內炎癥反應。腸道菌群理論為COPD肺腸同治的科學研究提供了新思路,豐富了肺腸同治法防治 COPD的科學內涵。因此全面認識COPD與腸道菌群之間的相互作用關系,結合中西醫各自療效優勢,建立適宜的COPD腸道菌群失衡調控方法,研發更為有效、安全的治療藥物,是今后繼承中醫肺腸同治理論與臨床肺系疾病治療研究的新方向與重大課題。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。