從 “亢害承制”論橋本甲狀腺炎的因機治要

賈思鋒,譚 艷,謝 敏,趙 勇,左新河,

(1. 湖北中醫藥大學,湖北 武漢 430061;2. 湖北省中醫院甲狀腺疾病診療中心,湖北 武漢 430074)

橋本甲狀腺炎是一種以甲狀腺組織內淋巴細胞浸潤及血清中高滴度甲狀腺自身免疫抗體為特征的自身免疫性疾病,由Hakru Hashimoto教授首先報道而得名[1]。據涵蓋我國31個流行城市的甲狀腺疾病流行病學研究報道,抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb) 陽性人群占9.7%,甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性人群占10.19%[2],且發病率呈逐年上升的趨勢[3],嚴重影響到了患者的身心健康。目前現代醫學指南針對橋本甲狀腺炎尚無有效的治療方法,通常建議患者每半年或1年隨訪觀察,若已出現甲狀腺功能減退時才予以甲狀腺素口服,并不能在疾病初期或進展期采取有效的防治措施[4]。《黃帝內經》云:“亢則害,承乃制,制乃生化,外列盛衰,害則敗亂,生化大病。”“亢則害,承乃制”即為亢害承制論,亢有亢盛、亢進之義,承有制止、承襲之義。筆者認為中醫學亢害承制論與現代醫學橋本甲狀腺炎的免疫系統失衡聯系密切,本文基于中醫學思維結合現代研究進展,探討橋本甲狀腺炎的病因病機及臨床表現,以期為中醫藥臨床辨治提供新思路。

1 亢害承制論源流

亢害承制論始現于《黃帝內經·素問·六微旨大論》,從五行生克制化的角度,揭示了六氣相互承制的規律,即:“相火之下,水氣承之;水位之下,土氣承之……”六氣之間的亢害承制,是自然界萬物生長盛衰的內在機制,也是人體正常生理活動的必然需要。倘若有一氣偏亢,必隨之有一氣制約,以防止亢而為害,遞相制約從而維持事物的動態平衡,推動事物的前進和發展,誠如《素問玄機原病式·火類》所載:“夫五行之理,陰中有陽,陽中有陰……遞相濟養,是為和平。”唐代醫家王冰最先運用亢害承制論詮釋自然現象,言其“熱盛水承,條蔓柔弱,湊潤衍溢,水象可見……君火之位,大熱不行,蓋為陰精制承其下也。”將深奧的醫理寓于四時正常現象之中,強調“承制”之理無處不在,大自然的生態平衡因“承制”而得以維持,對后世醫家頗有啟迪。金元醫家劉完素在此基礎上進一步闡發了亢害承制論與人體病機之間的關系,提出:“亢則害,承乃制,故病濕過極則為痙,反兼風化制之也……”強調醫者需重視對表象的辨識,治病必求于本,不能被假象所迷惑而誤治其兼化。除此之外,虞摶的“子來救母說”和李中梓的“虛則補其母”等觀點均是亢害承制論的具體延伸,隨著歷代醫家對亢害承制論內涵的論述、引申以及深化,使之從古代運氣理論逐漸演變為中醫理論體系中的基石,為進一步認識人體生理病理變化及指導臨證遣方施治奠定了基礎。

2 橋本甲狀腺炎的免疫異常機制

橋本甲狀腺炎作為發生于甲狀腺內的器官特異性自身免疫性疾病[5],以自我免疫不耐受包括輔助性T細胞的激活和擴張、調節性T細胞的功能障礙、自身反應性B細胞的分化以及甲狀腺自身抗體[TPOAb和(或)TgAb]產生為特征,導致組織炎癥和損傷。從免疫異常機制角度分析橋本甲狀腺炎炎癥反應的發生發展,并試圖中斷其相關反應的關鍵靶點,對于延緩或減輕橋本甲狀腺炎的發生有著重要的意義。

輔助性T細胞在橋本甲狀腺炎中主要發揮了兩個作用。其一是輔助型T細胞1(Th1)介導的細胞免疫反應,Th1細胞活化細胞毒性T淋巴細胞和巨噬細胞,巨噬細胞可直接作用于甲狀腺引起濾泡上皮細胞的損害。其二是輔助型T細胞2(Th2)分泌的細胞因子對于B細胞的調節,刺激B細胞分化為漿細胞產生甲狀腺自身抗體,引起甲狀腺炎[6]。研究發現,橋本甲狀腺炎甲狀腺組織內浸潤的淋巴細胞主要與Th1相關,甲狀腺組織內見損傷的濾泡上皮細胞和凋亡的甲狀腺細胞,最終誘發橋本甲狀腺炎[7]。 T細胞分泌的白細胞介素(IL)-2、IL-4、IL-6和γ干擾素(IFN-γ)等多種細胞因子還會上調甲狀腺細胞產生趨化因子,促進甲狀腺細胞黏附分子的表達,與T細胞表面的LFA-1配體結合,使T細胞的毒性作用增加。

Th17細胞起源自Th,有著強力的致內分泌自身免疫疾病作用。橋本甲狀腺炎患者外周血內IL-17(Th17 細胞的主要效應因子)和IL-23(與Th17 細胞的產生相關)水平升高[8],Th17細胞增加了局部的炎癥,使得甲狀腺細胞萎縮和纖維化。除此之外,Th17細胞還有抑制Treg細胞活性的作用[9]。

調節性T細胞占Th細胞的5%～10%,其表面表達的FOXP3編碼了調節蛋白Scurfin,后者在抑制免疫系統過度反應方面有著重要的作用。研究表明,橋本甲狀腺炎患者甲狀腺內Treg細胞減少[10],且數量比例和TPOAb抗體滴度呈負相關。

3 “亢害承制”論與橋本甲狀腺炎免疫異常機制

3.1病因病機 《素問·至真要大論》云:“天地之大紀,人神之通應也。”人與自然界是一個整體,機體內在環境的穩態平衡也離不開亢害承制規律的調控,承制不及,必導致所勝之行亢而為害,百病乃生。橋本甲狀腺炎在中醫學上歸屬于“癭病”范疇,其發病即“承者失制,亢者為害”的過程。患者先天腎精不足,正氣虧虛,“最虛之處,便是容邪之處”,邪氣痹阻于內,最易招致情志、飲食、六淫等外邪侵襲,內外合邪而致病。總而言之,一為體質,二為誘因。因體質虛弱,故“承者失制”,加之誘因相合,從而“亢者為害”。

3.1.1體質虛弱,承者失制 橋本甲狀腺炎的發生與體質密不可分。《素問·金匱真言論》曰:“夫精者,生之本也。”腎主藏精,司生長發育與臟腑氣化,但橋本甲狀腺炎患者多先天腎精不足,正氣虧虛[11],體質因素決定了橋本甲狀腺炎患者失“制”,較常人更易患甲狀腺疾病。誠如《柳州醫話》言“稟乎母氣者尤多”,橋本甲狀腺炎的發病多呈現家族聚集性,基因的易感性、多態性等均對橋本甲狀腺炎的發病有著重要作用。最近的一項薈萃分析顯示細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4基因 A49G 多態性可以增加橋本甲狀腺炎的風險,OR=1.48和1.27[12]。我國學者的研究顯示IL17F的vs763780的多態性可能影響橋本甲狀腺炎的易感性[13]。控制免疫的易感基因的異常導致了必然發生的“亢”,即基因產物遞呈抗原,與甲狀腺組織中的T細胞受體結合,活化T細胞,從而產生大量細胞因子,并刺激B細胞產生甲狀腺自身抗體,引發橋本甲狀腺炎病變為“害”。正常生理狀態下,免疫系統可以清除外來抗原,同時保持對自身抗原的耐受,即針對自身抗原的淋巴細胞受到破壞或抑制,此乃亢而有制,可除氣化逆亂之患。易感基因的異常即承者失制,對抗原遞呈過程、調節性T細胞、輔助T細胞等的抑制作用減弱,邪氣恣橫,正氣耗散。若已知家族內聚集性發病,存在易感基因時,應未病而先防,積極進行健康檢查,并運用“益氣溫陽”等法糾正“體質”之偏,增強人體正氣;已病而防變,在中醫辨證論治的指導下及早進行干預,維持甲狀腺功能穩定,以減緩其“害”。

3.1.2誘因相合,亢者為害

3.1.2.1五志過極 《諸病源候論·癭候》云:“癭者由憂恚氣結所生。”現今社會生活競爭激烈,加重了人們的精神心理壓力,喜怒不節,憂思過度,誘發本病。若情志不遂,肝氣失于調達,氣郁進而影響津血運行;勞思傷脾,而肝氣郁結又克伐脾土,脾臟愈虛,水濕運化不及,痰濁乃生,痰凝、瘀血壅結頸前則見癭腫。有學者研究發現,橋本甲狀腺炎小鼠額葉內星形膠質細胞核變大,胞漿內細胞器含有功能活躍的高爾基體、大量的線粒體及內質網,影響與炎癥密切相關的5-HT信號通路,表明神經炎癥可能與橋本甲狀腺炎情緒異常的神經調控相關[14]。現代醫學認為有致其病變的物質但尚處于量變的過程中稱之為“盛”,當量變產生質變形成真正的病灶即為“害”,此時由“盛”轉“亢”。綜上,在此環節中,津血和痰濁為“盛”,額葉內星形膠質細胞核變大,細胞器內活躍的高爾基體,大量的線粒體及內質網為“亢”,因“亢”而出現的炎癥反應、痰瘀滯絡屬“害”。此時應進行抗抑郁、抗焦慮、抗炎或疏肝健脾、活血化痰之法以“制”之,減緩其“害”。

3.1.2.2飲食不節 隋代巢元方曾言:“諸山黑土中出泉流者,不可久居,常食令人作癭病。”可見癭病的發生與水土飲食相關。現代社會生活條件優越,人們偏嗜肥甘厚味,飲食物的消化又依賴于脾土,膏脂過多,脾土運化不及存積于體內而成痰濕,痰濕進一步阻滯氣血,瘀滯而成病;更甚者傷及脾臟,水谷精微吸收轉輸不及,后天氣血生化乏源,臟腑肢骸不得養,進而導致本病發生。除此之外,碘元素對甲狀腺的影響已廣為周知,有學者研究發現碘超足量地區的碘營養缺乏人群呈現出較高的自身免疫性甲狀腺疾病患病率[15],另有學者證實高濃度碘化物刺激甲狀腺濾泡細胞的體外模型培養中產生了趨化因子配體(CXCL)2、CXCL8和CXCL14,趨化因子和細胞間黏附分子-1會吸引免疫活性細胞進入甲狀腺,致使甲狀腺損傷[16],可見缺碘或高碘均可能促使橋本甲狀腺炎的發病。

綜上,痰濕的產生為“盛”,日積月累,痰濕生成愈多,脾臟虛弱,承制不及,終致痰瘀交阻而“亢”,引發甲狀腺腫大或甲狀腺結節。《類經圖翼》言:“蓋造化之機,不可無生,亦不可無制,無生則發育無由,無制則亢而為害。”碘攝入量不足即“無亢”,沒有亢就沒有事物的生成和發展,而碘攝入量過多即“無制”,沒有制就不能維持事物間的正常協調關系,因而缺碘或高碘均可能促使甲狀腺發生病變。這提示我們在“制”其“亢”時,應囑患者適碘飲食,少食肥甘之物,扶助機體“制”的功能。同時在已出現痰瘀與炎癥等病理產物時,以活血化瘀、行氣通絡的中藥或抗炎、免疫調節等西藥阻斷病傳途徑,防微杜漸,以求減緩乃至逆轉橋本甲狀腺炎病程。

3.1.2.3六淫侵襲 《外科真詮》云:“癭瘤多外因六邪,營衛氣血凝郁……”橋本甲狀腺炎的發病與六淫侵襲也有一定的關系,而又與“風邪”聯系最為緊密。橋本甲狀腺炎患者先天腎精不足,正氣虧虛,風邪乘虛而入,上先受之,風熱之邪積熱上壅,風濕之邪久聚成痰,聚于頸前導致痰凝血瘀而成癭[17]。研究發現,風邪致病與炎癥細胞因子之間具有極為密切的關系,其中相關性最高的為腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、和白細胞介素1β[18]。TNF-α可以刺激甲狀腺細胞分泌CXCL-10,放大反饋環,進而保持自身免疫炎癥的狀態。CXCL-10的高水平存在于橋本甲狀腺炎伴嚴重單核細胞浸潤及甲減的患者[19],是Th1自身免疫反應的一個標志[20]。IL-6通過誘導B細胞分化和產生抗體、 T細胞活化增殖引發機體免疫炎癥反應[18]。IL-1β也能通過誘導多種促炎細胞因子和黏附分子、趨化因子的表達引發橋本甲狀腺炎。在此環節中,風邪所致的炎癥細胞因子水平升高,引發機體出現免疫炎癥反應為現代醫學視角下的“亢”,風邪挾熱、挾濕上犯頸前形成的痰凝血瘀為中醫視角下的“亢”,此二亢為不同視角的同一產物。此時應用抗炎、抗免疫等作用的西藥,或在中醫學疏風清熱的基礎上加用活血化痰之藥物以制之。

3.2臨床表現 橋本甲狀腺炎臨床表現復雜多樣,據病程的轉歸主要分為3個階段:甲狀腺功能正常期、甲狀腺功能亢進期(橋本甲亢期)、甲狀腺功能減退期(橋本甲減期)[21]。縱觀橋本甲狀腺炎病程,甲狀腺功能正常期尚處于“盛”的階段。先天稟賦不足,加之肝氣郁結,氣滯、痰凝、血瘀三者逐漸交阻于頸前,始動因素形成,此時患者多無明顯癥狀,僅在體檢時超聲檢查發現甲狀腺質地不均,彌漫性腫大或實驗室檢查提示TGAb、TPOAb抗體滴度增高。隨著病情發展,肝木升發太過,疏泄失司,可致肝陽過亢,甚或引起心火亢盛,表現為機體代謝亢進,產生心悸、手抖、易怒、煩熱、多食易饑等癥,即橋本甲亢期。此時處于“亢”的階段,雖已有甲亢的臨床癥狀,但病程較短,多為一過性。若肝木疏泄不及,可致脾陽虛弱,甚或引起脾腎兩虛,表現為機體代謝減低,產生乏力、易疲勞、精神不振、四肢腫脹等癥,即橋本甲減期。此期臨床最為常見,也是橋本甲狀腺炎的最終轉歸,我們認為橋本甲減期是“害”的病理表現。故病變的發生基于稟賦不足而易感,“承”不及;病變發展多緣由肝陽過亢,引動心火,“亢”無制;病變終局多累及脾腎,“害”乃現。而在整個疾病過程中,痰濁、瘀血等病理產物作為“盛”的理論承載實質貫穿全局。

3.3論治 中醫學認為本病病機以正氣不足,痰濁瘀血膠結于頸前為主。正氣不足導致“制”不及,“盛”即痰濕瘀血等病理產物的增多,“盛”日積月累壅于頸前發病而為“害”。在現代醫學的角度下思考,我們以炎癥因子的升高為“盛”,機體的自我免疫不耐受為“亢”,組織炎癥和損傷的出現為“害”。在中醫學理論的基礎上以扶“制”抑“害”為關鍵突破口,運用中醫藥控制炎癥因子、調節免疫機制無疑可以起到不錯的治療效果。本課題組開展中醫藥防治橋本甲狀腺炎的系列研究多年,在全國名中醫陳如泉教授經驗方的基礎上形成了以芪箭消癭方加減為主的臨床診療方案,并進行了一系列實驗研究與臨床研究。芪箭消癭方主方含黃芪30 g、白(赤)芍15 g、鬼箭羽20 g、穿山龍20 g,方中重用黃芪以益氣扶正,白芍柔肝斂陰或用赤芍散邪行血,佐以鬼箭羽行氣活血,穿山龍化瘀之余又兼化痰,全方共奏益氣扶正、活血化痰之效[22]。芪箭消癭方可使機體正氣充足,維持“制”的存在,同時祛除痰濁、瘀血等病理產物,減輕“害”的程度。

拆方來看,單味中藥或其有效部位的實驗研究也證實了運用亢害承制理論治療橋本甲狀腺炎的可行性。黃芪作為經典的補氣健脾之藥,具有對免疫調節的雙向作用[23],網絡藥理學研究發現黃芪以IL-6、TP53、JUN等為核心靶點,通過調節AGE-RAGE信號通路、HIF-1信號通路、Toll樣受體信號通路等發揮治療作用[24]。穿山龍、鬼箭羽是常用的活血化瘀之藥,對免疫介導的疾病有著較好的療效,研究發現穿山龍可以通過調節Th1/Th2[25]、Th17/Treg[26]失衡狀態,改善橋本甲狀腺炎的免疫炎性反應,鬼箭羽醇提物可以降低血清中炎癥細胞因子,有抗炎和抗氧化作用[27]。白芍有柔肝止痛、養血斂陰之效,其主要成分白芍總苷對自身免疫性甲狀腺炎大鼠的甲狀腺組織炎性反應有減輕作用,還能夠干預甲狀腺細胞凋亡、介導Th1/Th2免疫偏移途徑[28],改善免疫失調狀態[29]。

本課題應用芪箭消癭方以抑“害”的實驗研究也取得了一定的進展。將芪箭消癭方作用于Alt大鼠,發現大鼠的TSH、TGAb、TPOAb表達水平降低,甲狀腺免疫失衡狀態較前好轉,其機制可能與調節Treg細胞、抑制B淋巴細胞活化和上調IL-10的表達相關[30]。除此之外,芪箭消癭方還調控了TLR4/My D88/NF-κB信號通路,改善甲狀腺濾泡結構的炎癥損傷,發揮對甲狀腺的保護作用[31]。同時,芪箭消癭方對自身免疫性甲狀腺炎小鼠的細胞因子釋放有調控作用[32],可以降低甲狀腺表皮生長因子受體的高表達[33],促進細胞凋亡[34],減輕組織形態及超微結構的病理改變[35],改善小鼠的自身免疫紊亂,以發揮其治療作用。

4 總結與展望

綜上,中醫亢害承制論與橋本甲狀腺炎的免疫異常機制存在一定的關聯,基于亢害承制論較好地闡明了橋本甲狀腺炎的中醫學病因病機與現代醫學免疫異常之間的聯系。基于此理論,本病在治療方面以扶“制”抑“害”為關鍵突破口,聯系中醫學 “未病先防”的思想,在先天稟賦不足或家族內存在易感基因的情況下定期進行相關體檢,并可運用“益氣溫陽”等法糾正“體質”之偏,維護機體正氣充足,同時從調節情志、規律合理飲食、抵御外邪等方面祛除誘因,減少痰濁、瘀血等病理產物的產生,防“盛”轉為“亢”。在“已病防變”理論的指導下,若西醫學檢查血清已出現高滴度甲狀腺自身免疫抗體,此時可運用中醫辨證論治,及早進行干預,維持甲狀腺功能穩定,防止進一步發展為甲亢或甲減,“制”“盛”以解其“亢”“害”,或減輕“亢”“害”之度。在用藥方面,芪箭消癭方具有益氣扶正、活血化痰的作用,可維持“制”的存在,減輕“害”的程度,本課題組的前期研究也表明芪箭消癭方在身免疫性甲狀腺炎小鼠中可以發揮抗炎、抗免疫調節的治療作用,進一步證實了中醫學亢害承制論與現代醫學橋本甲狀腺炎的免疫系統失衡之間的聯系,為臨床治療橋本甲狀腺炎提供了理論基礎以及用藥參考。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。