中醫藥對冠狀動脈微血管疾病患者冠狀動脈血流儲備的影響

謝鳳群,朱 文,程 潔,馮其茂

(上海中醫藥大學附屬市中醫醫院,上海 200071)

因冠狀動脈微血管不能被冠脈造影等檢查直接觀察到,因此一般是通過冠狀動脈血流量來間接評估冠狀動脈微血管的功能狀態。任何原因導致的冠狀動脈微血管結構和/或功能異常都可導致冠狀動脈血流對血管擴張刺激的反應受損,其特征是冠狀動脈血流儲備(CFR)受損。研究證實,中醫藥對冠狀動脈血流儲備有改善作用,而中醫藥改善冠狀動脈微血管疾病(CMVD)的研究日益受到關注,然而目前尚未有系統的總結與回顧。現就近年來中醫藥對冠狀動脈微血管疾病患者冠狀動脈血流儲備的研究報道綜述如下。

1 CMVD與CFR的關系

冠狀動脈按照結構的大小、電容以及對心肌血流的阻力大小,可以將冠狀動脈血管系統分為心外膜下冠狀動脈、前小動脈及小動脈3個組成部分,其中前小動脈和小動脈構成了冠狀動脈微血管,其中心外膜下冠狀動脈血管內徑為0.5～5 mm,主要擔負血流傳導;而前小動脈的血管內徑約為0.1～0.5 mm,而小動脈血管內徑<0.1 mm,其主要作用是當心外膜冠狀動脈灌注壓或血流量發生改變時,通過血管舒縮穩定冠狀小動脈的壓力,并根據心肌代謝的需求調節血管張力和血流量,其中近端前小動脈對于壓力變化敏感而遠端前小動脈對于流量變化敏感[1]。

CMVD是指在多種致病因素的作用下,冠狀動脈微血管的結構和/或功能異常所致的勞力性心絞痛或心肌缺血的臨床綜合征[2]。其中結構異常包括管腔狹窄、內膜增厚、管壁纖維化等,常見于肥厚性心肌病、主動脈狹窄和高血壓性心臟病等[3]。功能異常包括內皮細胞依賴性血管舒張異常(如一氧化氮生成減少、一氧化氮降解增加、內皮祖細胞缺乏)、內皮細胞非依賴性血管舒張異常(如平滑肌細胞功能障礙、自主神經功能障礙)、微血管縮窄、微血管栓以及其他血管外機制(如血管外壓迫、舒張期灌注時間縮短、組織水腫等)。因目前的檢查及治療主要是針對冠狀動脈大血管,而對于冠狀動脈微血管不能通過冠狀動脈造影等檢查直接觀察到,而是主要依賴CFR來間接評估冠狀動脈微血管的功能狀態。CFR指冠狀動脈血流量(coronary blood flow,CBF)或心肌血流量(myocardial blood flow,MBF)在冠狀動脈接近最大擴張狀態時與靜息狀態時的比值,可整體評價冠狀動脈系統(包括心外膜下冠狀動脈、冠狀動脈微血管系統)功能[4]。其大小受到靜息狀態的冠狀動脈血流量(靜息狀態血流量增大可使CFR降低)、單位體積心肌內阻力血管的橫截面積(管壁增厚可使CFR降低)、冠狀動脈血管外的壓力(室壁張力增加可使CFR降低)和冠狀動脈灌注壓(血壓下降可使CFR降低)等的影響。在正常情況下,當心肌氧耗增加時,冠狀動脈血流也隨之增加,可增加至靜息狀態下的3～5倍。雖然目前研究認為CFR<2是心血管不良事件的獨立預測因素[5],但是也有研究發現CFR因年齡、性別、基礎疾病不同也有較大差異,同時CFR也易受心率、血壓、基礎狀態時血流量等多重因素影響[6]。Murthy等[7]研究發現CFR<1.5增加心臟死亡風險16倍,CFR介于1.5～2.0之間增加心臟死亡風險5.7倍。在不合并阻塞性心外膜冠狀動脈疾病的CMVD中,CFR的下降標志CMVD的存在,L?ffler等[8]研究進一步提出CFR<1.5為明確的CMVD,1.5～2.6為臨界的CMVD,>2.6可排除CMVD。因此,CFR對于CMVD的早期檢出和評估治療效果具有十分重要的臨床意義。

2 中醫藥改善CMVD患者的CFR

因胸悶、胸痛為CMVD患者的主要臨床癥狀,因此現代醫家多將其歸為“胸痹”“心痛病”范疇,亦有醫者根據冠狀動脈微血管解剖學特點,認為CMVD當屬于中醫絡病范疇。胸痹總屬本虛標實、虛實夾雜,本虛以氣虛、氣陰兩虛及陽氣虛衰為主,標實為寒凝、氣滯、血瘀、痰濁阻遏心陽,痹阻心脈,其病位在心,涉及肝、脾、肺、腎。對于胸痹的治療,歷代醫家均強調審證求因、辨證論治。如《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中認為“胸痹緩急”為本病的特點,其病機以“陽微陰弦”為主,即上焦陽氣不足,下焦陰寒氣盛,陰乘陽位則形成本病,提出“辛溫通陽或溫補陽氣”為其治療大法,并擬定瓜蔞薤白白酒湯、薏苡附子散、烏頭赤石脂丸等九張方劑,為后世醫家所宗法;《太平圣惠方》中所收集治療本病的方劑頗豐,芳香、溫通、辛散之品每與益氣、養血、滋陰、溫陽之藥相互為用;元代危亦林的《世醫得效方》提出用蘇合香丸“治卒暴心痛”,豐富并奠定了芳香開竅治療本病的方法;明代王肯堂的《證治準繩》強調用大劑量的桃仁、紅花、降香、失笑散等活血化瘀藥物治療死血心痛,開創了活血化瘀治療心痛的先河;清代陳念祖的《時方歌括》以丹參飲治療心腹諸痛,《醫林改錯》以血府逐瘀湯治療胸痹心痛,至今沿用不衰。“十三五”規劃教材《中醫內科學》將胸痹分為虛實兩類,包括以下8個證型:心血瘀阻、氣滯心胸、痰濁閉阻、寒凝心脈、氣陰兩虛、心腎陰虛、心腎陽虛、正虛陽脫,其臨床治標以通利心脈為主,兼予辛溫通陽、泄濁豁痰、活血順氣,治本當以溫補陽氣、益氣養陰、滋陰補腎等,治療過程中應注意久病者防辛香之劑傷正,另外活血通絡要貫穿治療始終。

2.1通利心脈 《素問·脈要精微論》曰“夫脈者,血之府也”“心主血脈”,心脈相連是人體氣血精微運行的通道。《素問·痹論》曰“心痹者,脈不通”。多種病邪如氣滯、痰濁、血瘀、寒凝等痹阻心脈,導致氣血運行不暢,痹塞不通,不通則痛。其治療以通為用,如《醫學真傳》云:“夫通則不痛,理也,但通之之法,各有不同。調氣以和血,調血以和氣,通也;下逆者使之上行,中結者使之旁達,亦通也;虛者助之使通,寒者溫之使通,無非通之之法也。”心脈痹阻,故治標以通利心脈為主,又因其病理因素的不同,予以活血順氣、泄濁豁痰、辛溫通陽之法。方芳等[9]認為“心陽不振”是CMVD的病因之本,“心脈痹阻”是CMVD的病機關鍵,并提出著重從痹論治CMVD。

2.2辛溫通陽 寒性收引凝滯,即可遏制陽氣,即所謂暴寒折陽,又可使血行瘀滯,發為本病。《素問·調經論》云:“寒氣積于胸中而不瀉,不瀉則溫氣去,寒獨留,則血凝泣,凝則脈不通。”《醫學正傳·胃脘痛》云:“有真心痛者,大寒觸及心君。”素體陽虛,胸陽不足,陰寒之邪乘虛侵襲,寒凝氣滯,痹阻胸陽,而成胸痹。《醫門法律·中寒門》云:“胸痹心痛,然總因陽虛,故陰得乘之。”《類證治裁·胸痹》亦云:“胸痹,胸中陽微不運,久則陰乘陽位,而為痹結也。”故針對寒邪侵襲心脈,應用辛溫通陽治法。

2.3泄濁豁痰 若飲食不節,如過食肥甘厚味,或嗜煙酒而成癖,以致脾胃損傷,運化失健,聚濕成痰,上犯心胸清曠之區,阻遏心陽,胸陽失展,氣機不暢,痰阻血瘀,心脈痹阻,而成胸痹。故針對痰濁痹阻心脈,應采用泄濁豁痰的治法。黨曉晶等[10]認為心脾氣虛是CMVD的發病內因,而痰濁與瘀血是繼發因素,因痰致瘀是基本病機,治療上強調化痰為先為重,提出用溫膽湯加減(半夏、竹茹、陳皮、枳實、茯苓、生姜、大棗、甘草)治療,取其豁痰利氣,暢達氣機之功。方中半夏辛溫,燥濕化痰,和胃止嘔,為君藥;臣以竹茹,取其甘而微寒,清熱化痰,除煩止嘔。半夏與竹茹相伍,一溫一涼,化痰和胃,止嘔除煩。陳皮辛苦溫,理氣行滯,燥濕化痰;枳實辛苦微寒,降氣導滯,消痰除痞。陳皮與枳實相合,亦為一溫一涼,理氣化痰之力倍增。佐以茯苓,健脾滲濕,以杜生痰之源;煎加生姜、大棗調和脾胃,且生姜兼制半夏之毒性;甘草為使,調和諸藥。全方不寒不燥,理氣化痰以和胃,胃氣和降則膽郁舒,痰濁得去則膽無邪擾。黃愷悅[11]通過運用益心通痹湯(黃芪、丹參、川芎、薤白)治療氣虛血瘀、痰濁阻滯型CMVD患者以達益氣活血、豁痰宜痹之功,研究發現治療后患者CFR較治療前提高,且不良心血管事件降低,臨床獲益良多。方中黃芪益氣活血兼能化痰祛痰;丹參活血涼血止痛;川芎活血行氣,通絡止痛;薤白通陽散結、行氣寬胸。現代藥理研究發現:黃芪可以改善心肌能量代謝,抑制心肌組織重構,從而保護心肌,并能促進血管生成[12-13];丹參能抗血小板聚集,抑制微血栓形成,促進一氧化氮生成并提高血流量,擴張血管,改善血液高凝狀態,從而起到抗凝血作用[14];川芎可擴張冠狀動脈,增加冠脈血流量并改善心肌缺血缺氧,抑制動脈粥樣硬化及血小板聚集[15];薤白具有較強的抑制血小板聚集作用,并能改善缺血再灌注引起的心肌損傷[16]。另有王賢良等[17]研究發現,理氣化痰活血方(北柴胡、枳殼、瓜蔞皮、薤白、茯苓、白術、陳皮、川芎、當歸、丹參、延胡索、紅花)能升高血清一氧化氮濃度,具有保護血管內皮功能的作用。

2.4活血順氣 寒主收引,可致血行瘀滯;飲食不調,脾胃損傷,聚濕成痰,阻遏心陽,導致氣機不暢,痰阻血瘀;情志失調,憂思傷脾,脾失健運,津液不布,遂聚為痰,郁怒傷肝,肝失疏泄,肝郁氣滯,甚則氣郁化火,灼津成痰。無論是氣滯或痰阻,都可導致血行失暢,脈絡不利,而致氣郁血瘀。因此各種病理因素,如寒邪內侵、飲食不節、情志失調等最終都可導致血行瘀阻或氣郁血瘀,因此活血通絡應貫穿治療的始終。于子凱等[18]認為冠脈微血管內血小板黏附聚集等病理因素與“瘀血”類似,故將“瘀血阻絡”概括為CMVD的中醫病機,并提出其總體治療原則為“活血化瘀、益氣通絡”。張廣平等[19]認為情志不遂是本病的主要發病原因,而主要病機為氣滯、痰濁、血瘀,并且氣滯血瘀始終貫穿疾病始終,其運用血府逐瘀湯治療CMVD患者,能夠改善組織器官血流灌注,改善微循環障礙,并能抑制血小板聚集,改善血液流變性等。謝蓓莉等[20]認為CMVD的核心病機為痰瘀互結,其演變規律為早期兼寒邪而化,中期兼痰、瘀而化,后期兼正虛而化。

研究發現,通過運用益氣、活血、通絡的治法,能夠改善CMVD患者的心臟微循環,提高患者血管內皮功能和CFR,從而緩解患者的心絞痛癥狀[21],其運用的活血通脈益心湯中黃芪、黨參補中益氣,生津養血作為君藥;川芎活血行氣止痛,丹參、紅花活血通經止痛,茯苓利水滲濕,健脾安神,麥冬養陰生津,砂仁理氣溫中共為臣藥;遠志安神益智,祛痰開竅,郁金活血行氣止痛,清心涼血共為佐藥;甘草緩急止痛,并調和諸藥,為使藥。諸藥合用益氣養心、活血散瘀、通脈止痛。另有趙丹華等[22]通過運用心寶丸聯合氯沙坦鉀片治療CMVD患者,發現經治療后CMVD患者心絞痛癥狀明顯緩解,且CFR較治療前升高。其心寶丸中人參大補元氣、復脈固脫;洋金花平喘止咳、解痙定痛;三七散瘀止血、消腫定痛;冰片、人工麝香、蟾酥開竅醒神;附子、肉桂補火助陽、散寒止痛;鹿茸壯腎陽、益精血,諸藥合用氣血同調,脈絡通暢,心陽充沛,標本兼治。其主要成分作用機制可能與下面有關:①人參能有效促進細胞對葡萄糖的攝取與利用,加強糖酵解和有氧分解能力,增加心肌能量供應以及缺血心肌超氧化物歧化酶,抑制心肌乳酸含量及氧自由基的產生,降低心肌脂質過氧化物水平,從而發揮抗心肌缺血作用[23];②洋金花中的總生物堿能提高內源性超氧化物歧化酶活性,抑制心肌脂質過氧化物生成并能降低心肌組織丙二醛含量,減輕缺血心肌損傷,其東莨菪堿成分能夠快速改善全身血管微循環[24];③冰片、蟾酥、三七能夠增加心肌血流量,降低心肌耗氧量,從而改善微循環,緩解心肌缺血缺氧的狀態[25-27];④肉桂中的肉桂酸能減少心肌缺血再灌注損傷,從而發揮保護心肌的作用,另外肉桂中的某些成分能抑制二磷酸腺苷誘導的血小板聚集[28];⑤附子水溶性生物堿對心臟具有保護作用,主要為降低心臟血壓、改善心臟功能、心肌細胞能量代謝及心肌重構,并能抑制心肌氧化應激等[29]。

2.5溫補陽氣、益氣養陰、滋陰補腎等 人體的生命活動均有賴于陽氣的溫煦、濡養,方能御邪、提高免疫力,防止疾病的發生,正如《黃帝內經》云:“正氣存內,邪不可干,邪之所湊,其氣必虛。”《素問·上古天真論》曰“女子五七,陽明脈衰,面始焦,發始墮”;“丈夫五八,腎氣衰,發墮齒槁”,提出女子五七、男子五八,機體開始出現陽明脈衰及腎氣衰。CMVD證候多見于中老年人,年過半百,臟氣漸虧,精血漸衰,女性肝腎不足,功能失調,天癸化生乏源,目前多數學者認為天癸與調節生殖功能的神經內分泌激素相對應,而研究表明雌激素缺乏是CMVD患者發病的重要內分泌因素,因此CMVD患者常出現腎陰或腎陽不足。如腎陽虛衰,則不能鼓舞五臟之陽,可致心氣不足或心陽不振,血脈失于溫運,痹阻不暢,發為胸痹;如腎陰虧虛,則不能濡養五臟之陰,水不涵木,又不能上濟于心,因而心肝火旺,心陰耗傷,心脈失于濡養,而致胸痹;心陰不足,心火燔熾,下及腎水,又可進一步損傷腎陰;心腎陽虛,陰寒痰飲乘于陽位,阻滯心脈。在本虛的基礎上又因寒凝、血瘀、氣滯、痰濁致胸陽失運,心脈痹阻,形成標實。因此其治本應予溫補陽氣、益氣養陰、滋陰補腎等。郝陽等[30]認為“肝腎不足,功能失調”是CMVD的根本原因,而“精氣不充、疏泄不利、藏血不及、絡脈不和”是其重要的病理變化,即腎之精氣不充,肝之疏泄不利、藏血不及,并進一步影響心之絡脈致絡脈不和,提出運用填補、疏利、調養、通和法來治療此病。另有陳可冀院士提出“三通”即活血化瘀、芳香溫通、通陽宣痹和“兩補”即補益氣血、補益脾腎來治療冠心病心絞痛,尤其是用芳香溫通法治療CMVD。綜上可看出CMVD與傳統胸痹有所差別,氣滯、痰濁、瘀血阻絡為其基本病機,臨床中以實證居多,因此治療當以通絡為主,佐以行氣、化痰、補虛。

3 總結和展望

目前,諸多研究表明,冠狀動脈微血管疾病患者存在冠狀動脈血流儲備受損的現象。以改善冠狀動脈血流儲備作為治療靶點,運用中醫藥治療CMVD取得了一定的效果,但是中醫藥的具體作用機制及有效成分研究甚少,尚缺乏大樣本、隨機對照、多中心研究進一步證實。在將來,仍需要更多的臨床研究及基礎實驗數據來證實、揭示CMVD患者CFR受損的中醫本質,從而闡明中醫藥治療CMVD的機制。這將會是一個富有意義的研究方向,為中醫藥的辨證論治賦予客觀化與規范化,更加豐富中醫藥的科學內涵。

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