基于期刊文獻數據庫的特發性肺間質纖維化中醫用藥規律研究

劉湘萍，秦婷婷

（黑龍江省中醫藥科學院，黑龍江哈爾濱 150036）

[關鍵字] 特發性肺間質纖維化；用藥規律；中醫藥；文獻；數據挖掘

特發性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis,IPF）是一種進行性的、罕見的疾病，其特征是肺纖維化導致的肺功能不可逆喪失，表現為咳嗽和呼吸困難增加，嚴重影響患者生活質量[1]。如果未經治療，預后很差（平均存活期為4 年）[2]，患者面臨著生存質量差，診斷和治療延遲的情況，急需更有效的治療和管理措施來減輕疾病負擔[3]。綜上所訴，隨著現代醫學的發展進步，IPF 患者的病情可得到一定程度上的改善，但治療局限性明顯，其中一些新型治療并未普及應用，或副作用過于嚴重，或價格昂貴，目前尚無可廣泛運用于臨床并顯著延長患者生存期的方法[4]，西醫治療對IPF患者的生活質量良性影響有限[5]。

中醫藥治療思路與現代醫學不同，著眼于恢復患者機體臟腑經絡及氣血陰陽的動態平衡，通過激發人體自身的抗病及康復能力，以達到祛除外邪、恢復臟腑功能的治療目的。于目前而言，中醫藥在肺纖維化治療上展示了獨特的優勢[6]，中醫單味藥、復方、中醫康復（針灸、心理治療、食療、功法鍛煉等）療效可靠[7]，可明顯改善臨床癥狀、提高生活質量。但中醫學對IPF 的診斷仍缺乏基于辨證論治的統一標準，各醫家各抒己見，為完善IPF 的中醫辨證用藥規律做出進一步的研究，本文將有目的的搜集IPF 相關的中藥湯劑治療方面的期刊文獻，并通過嚴格的納入及排除標準篩選出符合研究要求的文獻，通過頻次分析、聚類分析等研究其用藥規律，為IPF 的中醫治療做出有益探索?，F將研究及研究結果介紹如下。

1 資料與方法

1.1 數據來源 檢索2000年1月～2021年12月近20年間中醫治療IPF 的期刊文獻資料，數據來源中國知網、萬方數據庫。

1.2 檢索方法 第一次檢索，以“肺間質纖維化”為檢索詞匯，檢索項目為“篇關摘”，排序順序選“無”，匹配“模糊查詢”，檢索時間設置為“2000 年1 月1 日—2021 年9 月1 日”，將檢索到與肺間質纖維化相關的文獻分別用“中醫”、“中藥”、“中醫藥”、“方”為主題進行第二次檢索，并根據文獻選擇標準進行人工排查，最終確定入選中醫藥治療IPF的相關文獻。

1.3 文獻納入與排出標準 納入標準：①符合IPF診斷治療標準的文獻；②符合中藥治療臨床研究、個人治驗的文獻；③有關IPF 具體的辨證分型、癥狀以及治療方案的文獻；④非辯證類（中醫專方）治療文獻選擇含有隨機對照試驗的文獻；⑤兩篇或多篇文獻名稱不同，但內容相似者以一篇記。排除標準：①資料來源不清，與實際情況明顯不符者；②綜述類文獻；③無明確中醫證型分類標準或治療方藥者；④動物實驗或藥理實驗者；⑤中西醫結合治療者；中醫非內服中藥治療者；⑥個案文獻。

1.4 數據的規范化處理 由于中藥類別繁多，同種中藥所用部位不同、產地不同、制法不同都會出現不同的名稱，為防止出現藥物的重復統計。參照2020 版《中華人民共和國藥典》對中藥名稱進行規范化處理。如“血生根”統一為“丹參”；“雙花”統一為“金銀花”；“空殼”統一為“連翹”。

1.5 錄入與校對 將符合納、排標準的方劑共78首，共涉及141 味中藥依次錄入中醫傳承輔助平臺（V3.0）軟件中。由雙人完成數據錄入第三人進行數據的審核，以確保輸入數據的精準性。對所選擇數據進行方藥規律挖掘。

1.6 數據挖掘 本文使用由中國中醫科學院中藥研究所研發的中醫傳承計算平臺（V3.0）軟件進行數據分析。通過中醫傳承計算平臺（V3.0）中“數據分析”功能，對中藥的四氣、五味及歸經進行數據統計。運用關聯規則、聚類分析模塊對組方規律進行分析，挖掘核心藥物及類方。

2 結果

2.1 用藥頻次分析 通過統計78 個處方中藥物頻次，發現涉及141味中藥，其中使用頻次在10次以上的有21 味中藥，主要包括補虛藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、利水滲濕藥等數類中藥，使用頻次在前12 位的中藥分別是黃芪、甘草、丹參、當歸、川芎、黨參、麥冬、五味子、浙貝母、半夏、地龍。見表1。

表1 治療肺纖維化處方中頻次＞10次的中藥

2.2 藥物歸經分析 對涉及的141 味中藥進行歸經統計，以降序的方式對歸經出現的頻次進行排列，結果見圖1。歸肺經的藥物出現頻次最高，其次是歸肝、脾、心經的中藥。

圖1 藥物歸經頻次分布

2.3 藥物性味分析 對涉及的141 味中藥進行性味統計，以扇形圖的形式對藥物性味頻次進行展示，結果顯示治療IPF 的藥性主要為溫性，其次是寒性、平性。見圖2。五味主要為甘味、苦味，其次為辛味。見圖3。

圖2 藥物四氣頻次分布

圖3 藥物五味頻次分布

2.4 中藥類別分析 頻次居前10 位的藥物依次為補虛類、活血化瘀類、化痰止咳平喘類、清熱類、祛風濕類、平肝熄風類、利水滲濕類、解表類、理氣類、收澀類；以補虛藥居于首位，見表2。

表2 中藥類別頻次分析

2.5 關聯規則分析 將所有78 首方劑進行“方劑分析”，其中支持度個數設為9，置信度設為0.75，按藥物組合出現的頻次將藥對由高到低排序，見表3；對所得出的藥對進行關聯規則分析，置信度≥0.75，用藥規則見表4。關聯規則網絡展示見圖4。

圖4 關聯規則網絡展示圖

表3 使用頻次≥9藥物組合

表4 處方中藥物組合的關聯規則

2.6 基于K-means 的聚類分析 如桂枝類方、麻黃類方、柴胡類方等，核心藥物組合可體現類方的主要藥物組成。設置聚類個數為6，得到的6 個類方，見表5。圖中6 種顏色代表6 個分組，各分組點數的數量與該組核心組合出現的頻次呈正相關，不同分組靠近回歸曲線的程度與類方組成的接近程度呈正相關。具體方劑聚類分析圖見圖5。

表5 類方組合

圖5 方劑聚類分析圖

3 討論

目前臨床上針對特發性肺纖維化的療法主要有六大方向，但尚未形成統一標準：①激素及免疫抑制劑，臨床對于IPF急性加重者，激素仍然被廣泛應用，免疫抑制劑單獨應用較少，多與激素聯用[8]。但2019年日本一項回顧性研究顯示，對于急性加重IPF 患者，二者聯合應用比單獨應用激素治療的住院死亡率無改善，而激素又具有一定的副作用，故應綜合利弊，謹慎使用。②抗凝藥物，有研究聲稱抗凝治療可提高IPF 患者生存率，血漿D-二聚體水平的高低與IPF急性加重患者的死亡率相關[9]。但另有研究認為使用抗凝藥物合并治療對IPF 癥狀改善產生不利影響，故選擇抗凝藥物治療時應結合患者個人情況謹慎用藥。③抗纖維化藥物，臨床常用吡非尼酮及尼達尼布，二者臨床實驗已基本趨于成熟，是西醫臨床治療IPF 的最佳選擇，但2015 年版IPF 治療指南臨床證據顯示，二者不良反應多，患者多不能堅持使用，西藥臨床推薦缺乏依據[10]。其外干擾素、秋水仙堿、伊馬替尼、抗蛋白酶抑制劑等療效不明仍需進一步研究[11]。④抗氧化物治療，乙酰半胱氨酸（NAC）臨床常用來聯合其他藥物提高治療效果，不良反應小，價格適當。⑤基因治療，其一直是IPF治療突破性新進展，但現需要更多證據證明其有效性并應用于臨床。⑥肺移植是目前西醫治療IPF最有效手段，受價格昂貴、受供體來源不足等限制無法廣泛應用于臨床，并且無法完全避免移植后并發癥，術后康復任重而道遠。

根據其臨床特點，特發性肺纖維化可歸屬于中醫“肺痿”“肺痹”范圍[12,13]，肺痹為病之初，肺痿為病之漸[14]。肺纖維化的病因病機復雜，但中醫界普遍認為本病本虛標實，本虛證候多為氣虛、氣陰兩虛、陽虛，其中氣虛、氣陰兩虛多見，隨著病程的延長發生陽虛比例逐漸增多，病理產物主要為痰、濕、瘀，三者阻滯于肺的氣絡、血絡，而致絡脈瘀阻，而成標實之證，有研究表明瘀是貫穿于IPF始終的一個病機證素[15]，本虛標實為肺纖維化的一個基本病機。

本研究通過處方中四氣、五味及歸經統計分析，發現處方中四氣以溫性使用最多、其次是寒性。五味統計顯示甘味最多，其次是苦味，甘味藥能緩、能和，具有“補”的作用，苦能泄（下氣、瀉下、瀉火）、能燥（燥濕）、能堅（堅陰）。歸經顯示處方中藥物入肺經最多，其次是肝、脾、心，三者頻次相仿。其中使用頻次在10 次以上的有21 味中藥，主要包括補虛藥、活血化瘀藥、化痰止咳平喘藥、清熱藥、利水滲濕藥等數類中藥，使用頻次在前12位的中藥分別是黃芪、甘草、丹參、當歸、川芎、黨參、麥冬、五味子、浙貝母、半夏、地龍。使用藥物種類中以補虛類，活血化瘀類和止咳平喘類為主，用藥方面寒溫并用，攻補兼施。其中補虛，有補氣、補陽、補陰、補血四種，其中補氣藥用的最多，黃芪、黨參、甘草、白術、人參、紅參主要以補肺脾之氣為主；補血以補血兼以活血的當歸用的最多，其次是熟地，其外還有玉竹；而補陰藥主要有麥冬、沙參，二者主入肺經，養肺經之陰，清肺經之熱。除此之外，活血化瘀藥為第二常用類，常用的藥物如丹參、川芎、當歸、桃仁、紅花；第三常用類為化痰止咳平喘藥，各醫家最常用的是浙貝母、半夏、杏仁等；利水滲濕藥物主要是茯苓、薏苡仁；清熱藥最常要的藥物是黃芩、赤芍。故攻邪在處方中主要治則可以總結為活血化瘀、化痰通絡、清熱。

基于關聯規則的方劑分析，得出前5位組合分別是黃芪-當歸、黃芪-丹參、黃芪-甘草、黃芪-川芎、丹參-川芎，有丹參,置信度較高關聯規則是當歸→黃芪、紅花→川芎、赤芍→川芎、莪術→黃芪可見益氣活血法為治療IPF 的主要治法，應貫穿于IPF 治療的始終。將關聯規則網絡展示圖分割，得到成四部分。首先是以黃芪為中心的輻射范圍一，黃芪-水蛭/地龍/莪術/桃仁，以用于益氣通絡化瘀；其二是以黃芪為中心的輻射范圍二，黃芪-半夏/浙貝母，以益氣化痰；其三是黃芪為中心的輻射范圍三，黃芪-黨參/甘草/五味子/麥冬/當歸，以益氣養陰和血；其四是以黃芪為輻射中心的黃芪-丹參/川芎/赤芍/紅花，以益氣化瘀?；贙-means 聚類的組方規律分析其中6 個類方均包含黃芪，4個類方均包含丹參。且在方劑聚類分析圖中可見組5、組4 距離回歸曲線最近，其核心藥物組合的使用頻率最高。組4類方：黃芪，當歸，川芎，五味子，丹參，地龍，桃仁，桔梗；組5 類方：黃芪，黨參，丹參，川芎，五味子，甘草，麥冬，浙貝母，兩方均使用了黃芪、丹參、川芎且與關聯展示圖基本重疊，體現了益氣活血、化痰通絡為IPF 的基本治法。望通過以上治療IPF的中醫藥用藥分析，可為臨床用藥提供一定的參考和依據。