中晚期直腸癌術中放療的發展現狀

王旻

（吉林大學第二醫院 普外科，吉林 長春 130041）

1 中晚期直腸癌常用治療手段

目前癌癥死亡占全球死亡人數近20%。根據腫瘤類型分布、基于患者及腫瘤相關特征的醫療模式、癌癥管理創新不同，全球范圍內癌癥病死率和發病率區別很大。此外，多學科合作有助于尋找不同治療的最佳組合，以獲得更高的治愈率，并保留患者器官和提高生活質量[1-2]。結直腸腺癌是全世界第三常見的癌癥[3]。越來越普及的西方生活方式與直腸癌發病率升高相關。5%～10%直腸癌患者存在局部晚期直腸癌[4-5]。低位直腸癌的癌灶下緣距肛門邊緣<5 cm。遠切緣、環切緣均與局部復發和無病生存密切相關[3]。美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）推薦的中低位進展期直腸癌治療方案是新輔助放化學藥物治療（以下簡稱化療）+全直腸系膜切除術+術后輔助化療。這種方法可以降低局部復發率，但是遠處轉移仍是患者的主要死亡原因[6]。

結直腸癌的治療是多學科的，需要不同醫學領域（消化系統、醫學腫瘤學、放射治療腫瘤學和放射診斷等）專家合作才能有效控制疾病。治療的選擇取決于多種因素，如患者資料（年齡、合并癥、意愿、偏好等）、腫瘤（解剖位置、組織學、疾病分期等）和治療特征（耐受性、療效、安全性等）[7]。在過去的30年里，直腸癌的治療有了廣泛的發展。目前局部晚期直腸癌的治療模式包括：①術前長期放射治療（以下簡稱放療）結合放射增敏化療；②術前單純短程放療，術后輔助化療；③誘導化療加放化療的全新輔助治療[8-10]。手術是目前結直腸癌治療的重要組成部分。由于骨盆遠端寬度有限，以及手術遠端游離切除邊緣>5 cm 的規則，患者通常行腹會陰切除術，這會導致患者生活質量低下及精神心理創傷[3]。而且由于局部（盆腔）復發風險增加，總體預后較差，直腸癌的治療在外科技術、放療的使用和化療實施等方面與結腸癌不同。除了確定手術的意圖（治療性或姑息性），還必須考慮如何維持或恢復肛門括約肌，以及正常泌尿生殖和性功能[7]。

放療最初被作為一種補救方法，但是近年來研究表明放療作為手術的輔助手段可以降低局部復發率[8-10]。同時，直腸癌術中全直腸系膜切除的常規做法進一步改善了預后[9]。雖然經全直腸系膜切除術后患者腫瘤復發率較低，但與早期腫瘤相比，局部晚期直腸癌不太容易完成R0 切除。腫瘤的完全切除取決于直腸系膜不受侵犯。如果直腸系膜有腫瘤轉移，則需要降低腫瘤分期并完全切除，因此需要額外的治療策略[10]。新型治療模式包括：①新輔助化療和放療；②在復發風險較高的患者中增加強化和靶向新輔助治療方案；③復發風險較低的患者僅接受新輔助化療；④新輔助化放療后治愈患者行非手術治療；⑤近距離治療等[10]。

目前，對可行根治切除術的中晚期直腸癌患者術前先行化療或放化療結合，降低腫瘤分期，提高R0 切除率[11]。一項NCCN 的分析表明，近10 年直腸癌新輔助放療的使用率顯著增加[12]。然而，術前放化療雖然可以增加局部控制率，但是未能提高長期生存率，由于術前同步放化療治療時間較長，晚期患者極有可能發生腫瘤進展，導致可切除病灶進展為不可切除，從而錯過最佳治療時機，而術中放療（intraoperative radiation therapy,IORT）無須術前等待，效果較好，有望成為治療中晚期直腸癌的新模式[11]。一旦確診為轉移性直腸癌，治療需采用多學科方法，并已證明可改善患者預后。局部和遠處病灶切除后的治愈潛力決定了治療策略，具體方法取決于轉移性病灶的可切除性及原發性直腸病灶癥狀的嚴重程度。因仍存在顯著個體差異，迄今為止，對于伴有同步轉移的Ⅳ期直腸癌的治療順序尚未達成共識[2]。

復發性腫瘤的完全切除是提高骶前復發直腸癌患者生活質量和總體生存率的關鍵。然而，復發性腫瘤通常延伸到骶骨平面以外。復發性腫瘤侵犯鄰近組織、解剖層面的改變、放療引起的纖維化大大增加了手術難度。這些并發癥通常需要進行盆腔切除術，這會破壞盆腔和盆壁的解剖結構[13]。IORT 通過在手術期間對腫瘤和腫瘤床進行照射來實現高精度放療，從而在保留正常組織的同時最大限度地提高腫瘤輻射劑量[13]。IORT 可最大限度地降低高危患者（尤其是疑似切緣陽性的患者）的局部復發風險[14]。IORT 允許向腫瘤邊緣遞送高劑量輻射，同時最小化鄰近組織的劑量。對于局部復發風險高的患者，其可以作為標準治療的補充[14]。盡管IORT 的研究有顯著異質性，但仍可以提高結直腸癌患者5 年局部控制率、無病生存率和總生存率[13]。

2 IORT的優勢與局限性

IORT 是20 世紀70 年代引入的一種技術，用于改善局部晚期和無法切除腫瘤的局部控制，通常與術前或術后外照射放療相結合[15]。實時手術探查與外照射相結合的局部癌癥治療是一種非常精準和有效的局部治療方法。將微創外科技術的優點與術中電子照射的精確傳遞相結合，可實現有效的綜合治療[16]。IORT 定義為直接對腫瘤床、殘留腫瘤或手術期間淋巴引流區域進行單次高劑量放療。IORT 具有潛在的劑量增加、縮短整體治療時間、增加患者便利性等優點[3]。進行IORT 手術，應注意保護肛門直腸功能。放療可能導致直腸周圍纖維化，從而影響直腸順應性。

盡管改進了新輔助治療方案和根治性手術程序，但是局部晚期和局部復發直腸癌患者的局部復發率和總體生存率均高于局限于直腸系膜的原發性直腸癌患者[17-18]。IORT 被建議作為這些具有挑戰性患者的外科治療輔助工具[17]。以實踐為導向的局部晚期腫瘤的定義是如果不在切除部位留下顯微鏡下或肉眼可見的殘留疾病，就無法切除腫瘤[19]。由于這些患者手術效果不佳，因此增加了放療和化療來改善預后。國際指南建議對切緣很近或正切緣的直腸癌（尤其是T4和復發癌）使用IORT[15,19]。術中給藥使操作員能夠以最佳時機更準確地瞄準最大關注區域，并在手術干預的情況下提高組織氧張力帶來的放射敏感性[20]。直腸癌外照射放療可以最大限度地減少對膀胱、輸尿管、前列腺、陰道和子宮的毒性，同時也有助于保護小腸[17,21]。IORT 在不影響腫瘤預后的情況下，可以完全保留盆腔自主神經，有助于保留直腸癌患者術后排尿和性功能[22]。當腫瘤浸潤骨盆骨（通常是骨盆側壁和后壁）或主要骨盆血管時，盡管已行術前放化療，但仍難實現R0 切除。在這種情況下，IORT 可用于局部控制，但這可能導致盆腔膿腫或瘺管[23]。YANG 等[23]認為IORT 可以殺死癌細胞，但也可能通過輻射誘導的旁觀者效應改變手術傷口的生物活性，因此這些患者在盆腔放療后因輻射引起的損傷而面臨膿腫和瘺管風險。由于傷口愈合的原因，術后≤ 2 周不適用輔助性放療。在此期間，殘留的腫瘤細胞可能會重新生長和/或轉移，從長遠來看，會導致局部復發。在這方面，IORT 有腫瘤床即時滅菌的優勢，這在多種腹腔內腫瘤、復發性結直腸癌、復發性婦科癌癥和軟組織腫瘤、乳腺癌、腦腫瘤和軟組織肉瘤中被證明是高效的[18]。

新輔助放療可以降低腫瘤分期，提高Ⅲ或Ⅳ期患者的切除率，但也會影響肛門提肌，阻礙術后肛門功能的恢復。此外，為了防止術后復發，大多數患者采用術后輔助放療，且周期較長。術前或術后放療雖可以覆蓋更大的區域，但由于毒性和對周圍結構的暴露更輕微，IORT 可以直接將設計的輻射劑量傳遞到切除腫瘤的危險區域[24]。WANG 等[24]的研究首次報道了腹腔鏡下經括約肌間切除術聯合IORT 在局部晚期超低位直腸癌患者中的應用，該方法優點如下：①美容效果令人滿意，不僅避免了傷口感染的可能性，而且患者滿意和可接受；②總體治療時間縮短，同時抑制殘留腫瘤細胞的增殖和轉移；③由于多功能綜合手術室、多部門協作及IORT儀器的移動性，患者避免了運輸過程中心臟驟停和感染等巨大風險[24]；④局部劑量升級可以針對最高復發風險的病灶，同時最小化IORT 區域內的正常組織，并將高度敏感的正常組織（例如小腸）移到IORT區域外。選擇性使用IORT 可為局部晚期直腸癌患者提供一個意向性治療的機會，因為這類患者單靠手術不太可能獲得持久的局部控制[25]。IORT 也存在局限性：①IORT 劑量曲線跌落快，照射邊緣區劑量較低，可能無法達到腫瘤根治劑量；②IORT 增加了手術時間，手術風險相對升高；③治療范圍由放療儀器的種類和尺寸決定，治療范圍和深度受限；④IORT 是一次性照射，且照射劑量受到周圍正常組織耐受劑量的限制，生物學效應較分次外照射治療較差[26-27]；⑤IORT 相關的常見劑量限制毒性因素是周圍神經病變。IORT 相關神經病變通常具有亞急性、晚發性，表現為持續性疼痛，無虛弱或感覺喪失[25]。

3 IORT在中晚期直腸癌治療中的地位

局部晚期直腸癌可能具有挑戰性，需要結合高度專業化和統一的影像學資料（尤其是磁共振成像），明智地使用新輔助化療和放療，執行明確的手術計劃，最大限度地提高治愈率[28]。實現R0 切除是治療局部晚期和局部復發直腸癌最重要的目標[29-30]。全直腸系膜切除術強調擴大切除和必要時切除鄰近器官以實現R0 切除邊緣的重要性[28]。ANSELL 等[31]發現行IORT 的R0 切除患者總生存率和無復發生存率明顯優于IORT 的R1-R0 切除患者，結果表明在第一次整體切除嘗試中獲得R0 對于改善腫瘤預后至關重要，并且外科醫生不能依靠再次切除腫瘤至陰性邊緣來取得與首次行IORT 的R0 患者同樣療效。如果固定的骨性部位有潛在陽性邊緣，可以在手術時進行額外增強放療，以降低局部復發風險[28]。總體上看，IORT 研究仍相對較少，需更多的研究數據支持。

IORT 常用于治療高風險局部晚期和復發性直腸癌。盡管從未以隨機對照試驗進行研究，但IORT被認為可以降低手術邊緣陽性患者的局部復發風險[14]。LIU 等[32]對IORT 的10 余項研究進行Meta 分析，認為IORT 的優勢主要體現在5 年的局部控制，但在5 年總生存率、5 年無病生存率和并發癥方面無差異。最近有研究表明，通過冷凍切片確定邊緣狀態后進行術中近距離放療，能顯著降低陽性病變邊緣漏診率，因此該研究認為在治療原發性或復發性局部晚期結直腸癌時使用IORT 有利于局部控制[14，33]。MASAKI 等[34]研究證明，IORT 可能加速低位直腸癌患者出現肝轉移，考慮為輻射增強了癌細胞的遷移和侵襲，具體機制仍需大量基礎實驗證據。

患者治療前需進行一般狀態評估，是否采用IORT 治療還取決于圍手術期的病理學評估。重要的是，放射腫瘤學專家和外科醫生要進行協同判斷，以確定術后局部復發的最高風險區域，并確定IORT 靶點的最佳位置，并通過對手術標本進行冰凍切片分析，確定切除邊緣[35]。同時，行IORT 治療的局部復發直腸癌患者需要完備、徹底的護理。在術后最初幾天，應監測所有生命體征和臨床參數，并特別注意血液檢測，包括肝腎功能、排便和其他癥狀的出現。在IORT 結合手術切除后，患者仍可能會接受進一步治療，包括術后輔助性全身治療。在治療完成和患者出院后應盡早開始后續計劃[35]。

4 結論與展望

隨著科學技術的不斷提高，手術聯合術中放療的治療模式正逐漸從理論走向臨床應用。術中放療與新輔助放化療優劣性的判斷尚需更多高質量循證醫學證據。但是對于中晚期直腸癌的局部控制率，術中放療已顯示其優越性。隨著研究進一步深入，相信術中放療有望取代術前新輔助放療，真正成為腫瘤輔助治療的常規模式。