骨骼肌減少癥與不同生物指標相關性的研究進展

彭道娟，馬 炎，王安素，婁義姣，夏同霞*

1.遵義醫科大學附屬醫院（護理部），貴州 563000；2.遵義醫科大學護理學院

骨骼肌減少癥（sarcopenia，SP）也稱為肌少癥，指與年齡或疾病相關的骨骼肌質量（skeletal muscle mass，SMM）和肌肉功能漸進性和全身性下降[1]，是老年人常見的慢性疾病之一。已有研究顯示，我國社區60 歲以上居民SP 總患病率為10.5%，其中男性患病率為11.3%，女性患病率為9.7%[2]；住院老年人SP 檢出率為38.88%，其中男性患病率為37.77%，女性患病率為40.72%[3]。SP 起病隱匿，早期不易察覺，但其發生會給病人帶來諸多不良結局，如增加病人跌倒、骨折、失能、抑郁，直接影響老年人獨立性和生活質量，加重病人和社會經濟壓力，增加住院率和死亡風險，給醫療機構帶來沉重負擔[4]。相關研究顯示，生物指標與SP的發生發展存在密切關系[5]，但目前我國尚未見生物指標與SP 的全面綜述。現從SP 相關生物指標角度進行綜述，旨在為SP 的預測、早期預防和干預提供參考。

1 SP 診斷

SP 的診斷以低骨骼肌質量、低肌力或低身體機能為基礎，不同國家的診斷方法和診斷閾值不同，亞洲骨骼肌減少癥工作組（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）的診斷方法如下[1]：①骨骼肌質量的評估方法較多，如MIR、CT、雙能X 線吸收儀（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物電阻抗（bioelectrical impedance analysis，BIA）等，不同方法各有利弊，亞洲國家常采用DXA 和BIA 進 行 評 估，其 中，DXA 測 定 時，低 骨 骼 肌質量的診斷閾值為男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；BIA 測定時，低骨骼肌質量的診斷閾值為男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2。②亞洲國家常采用握力評估肌力，評估工具多為彈簧式測力計和液壓式測力計，低肌力閾值為男性＜28.0 kg，女性＜18.0 kg。③身體機能評估方法包括步行速度和簡易機體功能評估（Short Physical Performance Battery，SPPB）等，亞洲國家常使用步行速度，6 m 步行速度＜1 m/s 作為低身體機能判斷標準。同時滿足①和②或①和③即診斷為SP，同時滿足①②③即診斷為嚴重SP。

2 SP 病理學機制

目前對于SP 的病理學機制尚未完全闡明，其涉及因素較多，不僅與衰老相關神經肌肉功能和激素水平變化有關，還與慢性低級別炎癥狀態、氧化應激、行為因素、營養狀況、慢性疾病（糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、慢性腎衰竭、肝硬化）等相關[6-7]。保持骨骼肌質量的關鍵在于維持肌肉蛋白質合成與降解之間的平衡，上述不良因素的發生會加快肌肉蛋白降解速率，進一步導致SP 發生。由于SP 的發生與多種因素相關且發病機制復雜，單一的生物指標不能很好地反映SP，因此，從多角度分析生物指標與SP 的相關性十分必要。

3 衰老相關指標

3.1 雌激素 女性衰老過程中最引人關注的現象是雌激素水平變化，雌二醇作為最有效的雌激素，與內臟脂肪增加及骨密度、肌肉質量和肌肉力量降低相關。目前雌激素對于肌肉質量和功能影響的機制尚不完全清楚，已有研究表明，雌二醇可能通過結合雌激素受體α和β (ER α/β)促進衛星細胞激活和增殖以促進肌肉修復[8]。此外，雌激素水平降低與促炎細胞因子[白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）]釋放增加密切相關[9]，可能與SP 發生相關。因此，雌激素替代療法可能成為SP 治療的一個靶點。S?rensen 等[10]研究激素替代療法（hormone replacement therapy，HRT）對絕經后婦女脂肪和肌肉質量的影響，結果表明，干預組總脂肪減少（P=0.06）、肌肉質量增加（P＜0.01）。目前雌激素水平與SP 間的關系研究較少，激素替代治療的有益性結論也并不一致，可考慮提早預防SP 相關不良結局，嘗試將雌激素水平變化作為可能發生SP 的預測因子。

3.2 雄激素 雄激素是一系列激素的總稱，包括睪酮、雄烯二酮和去氫表雄酮，其中分泌最多、作用最強的是睪酮。已有研究表明，睪酮可增加細胞內氨基酸的再利用率，提高蛋白質合成，促進肌纖維體積增加，也可通過刺激衛星細胞的有絲分裂和增加胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）表達使肌肉肥大[11]，從而直接引起肌肉質量和力量的變化。Moctezuma-Velázquez 等[12]研究顯示，在肝硬化病人中，第3 腰椎骨骼肌質量與睪酮水平存在微弱相關性（r=0.37，P＜0.001），多變量回歸分析結果顯示，僅有低睪酮血癥（RR=2.76，P=0.005）和體質指數（body mass index，BMI）（RR=0.88，P＜0.001）與SP 獨立相關。相關研究也顯示，睪酮可使肌肉肥大，尤其是在結合阻力訓練時，內源性睪酮缺失會減弱對力量訓練的反應[13]。睪酮替代療法可出現劑量依賴性，Fitts 等[14]研究發現，每周睪酮給藥者I 型纖維峰值力效果是每月睪酮給藥者的5 倍，且每周給藥對慢纖維直徑和峰值力的影響比快纖維高1.5 倍。Barnouin 等[15]研究發現，在生活方式治療中加入6 個月的睪酮干預并不能進一步改善整體生理功能，但會減弱由體重減輕引起的肌肉質量和髖部骨密度下降。一項包含17 項隨機對照試驗的Meta 分析結果顯示，補充睪酮可增加慢性病病人的肌肉質量和肌肉力量，但證據并沒有表明這些病人可以通過補充睪酮改善肌肉功能[16]。上述研究表明，睪酮替代療法對SP 的作用可能與人群基本特征、用藥劑量和生活習慣等相關，未來還需進一步控制混雜變量以研究睪酮對于SP 的作用。

3.3 生長激素（growth hormone，GH）和IGF-1 GH和IGF-1 是一種合成代謝激素，被認為是SP 的重要生物指標。IGF-1 主要通過激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/蛋白激酶B（ protein kinase B，PKB/Akt）增加肌肉蛋白質合成。此外，IGF-1 還可抑制肌生長抑制素（MST），從而通過激活衛星細胞刺激肌肉生長[17]。一項包含3 276 例老年病人的橫斷面研究顯示，GH 和IGF-1 與老年人SP 顯著相關[18]。Van Nieuwpoort等[19]研究報道，血清中較低的IGF-1 水平與較低的握力和較差的身體表現有關。Saeki 等[20]研究顯示，肝硬化病人的骨骼肌質量和握力隨IGF-1 水平降低而逐步降低。上述研究表明，GH 和IGF-I 水平與肌肉質量和力量顯著相關，GH 和IGF-1 水平改變會導致骨骼肌細胞蛋白質合成代謝水平降低，最終導致骨骼肌細胞結構和功能改變[21]。有研究者使用GH 和IGF-1 替代療法驗證GH 和IGF-1 對骨骼肌質量和肌肉力量的作用，動物GH 替代治療相關研究表明，GH 替代療法可降低氧化損傷，增加肌肉蛋白質合成速率，誘導線粒體生物活性發生，從而增加肌肉質量[22]。目前GH 和IGF-I 激素替代療法在SP 病人中的運用暫未見報道，但GH 和IGF-1 水平降低可能在骨骼肌質量的損失中起關鍵作用，故研究GH 和IGF-1 濃度變化對于SP 的預測和治療作用十分重要。

4 炎癥相關指標

炎癥反應是機體抵御有害因素的自我防御機制，但持久的炎癥反應會使炎癥因子在骨骼肌過多積累從而引起肌肉萎縮，導致SP 發生[23]。TNF-α、IL-1β、IL-6、C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎癥因子與SP相關。Rong 等[24]研究顯示，SP 與炎性細胞因子IL-6、抗炎性細胞因子（IL-10）水平和IL-6/IL-10 比值有關。Tuttle 等[25]的Meta 分 析 涉 及12 295 名 參 與 者，結 果 顯示，較高水平的循環炎癥與較低的骨骼肌強度和肌肉質量存在顯著相關性。Can 等[26]對SP 病人與非SP 病人的CPR 和紅細胞沉降率進行比較，結果顯示，SP 病人CPR 和紅細胞沉降率顯著高于非SP 病人。相關研究顯示，炎癥因子會降低mTOR 通路的激活，使肌肉蛋白質合成降低，進而影響肌肉質量[27]。慢性低級別炎癥被認為是SP 發生的機制之一，故抗感染治療成為對抗SP 的靶點之一，Omega-3 多不飽和脂肪酸是一種具有抗炎特性的物質，可通過激活mTOR 信號和降低胰島素抵抗（insulin resistance，IR）對肌肉產生合成代謝作用，補充Omega-3 多不飽和脂肪酸可能增加SP 病人鍛煉和（或）補充蛋白質的效果[28]。

5 代謝相關指標

內臟脂肪量增加是老年人葡萄糖耐量受損的主要因素，可進一步導致IR，而IR 是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）發病的關鍵因素。蔣翠萍等[29]對中老年糖尿病住院病人SP 發生情況及影響因素進行研究，結果表明，空腹血糖＞8.5 mmol/L 會增加SP 發生的可能性。Anagnostis 等[30]對15 項研究進行定量分析，共納入6 526 名參與者，與正常血糖組相比，T2DM組出現SP 的風險更高。糖尿病病人SP 患病率高于正常人群，可能是由于磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）及PKB /Akt 信號通路受抑制、異位沉積的脂質直接刺激肌肉萎縮相關因子表達和氧化應激等擾亂骨骼肌合成與分解間的平衡，使蛋白分解較合成增多，進一步導致SP 發生[31]。與糖尿病相關的生化指標，如糖化血紅蛋白、空腹血糖和尿糖等可能與SP 密切相關，警示在臨床工作中除聚焦糖尿病病人的治療外，還需要關注其是否合并SP。

6 營養相關指標

6.1 BMI BMI=體重（kg）/身高（m）2，是用身高和體重的比例衡量一個人是否過瘦或過胖。Cheng 等[32]研究顯示，超重或肥胖是SP 的保護性因素，超重或肥胖病人與體重過輕的病人相比SP 患病率更低。Wu等[33]研 究 顯 示，BMI 每 降 低1 kg/m2，SP 患 病 率 降 低0.45 倍。Zhang 等[34]的隊列研究結果顯示，高BMI 是預防低骨骼肌質量和SP 的保護性因素，但高BMI 病人步行速度較慢。也有研究顯示，病人BMI 過高可導致大量脂質在骨骼肌中異位積累，肌內脂質會使肌肉內形成脂毒性環境和IR[35]。脂毒性環境會引起肌肉內的慢性低度炎癥，且機體發生IR 會降低葡萄糖在骨骼肌中的能量利用和蛋白質合成作用，從而影響肌肉質量[36]。目前已有研究表明BMI 對SP 的影響尚存爭議，需要更多的前瞻性隊列研究予以驗證。

6.2 血紅蛋白（hemoglobin，Hb） Hb 是貧血和營養狀況的生物指標。已有研究顯示，貧血的老年人患SP和肌肉無力的風險較高，且貧血與步態速度和握力的關系比與肌肉質量的關系更密切[37]。Yoshimura 等[38]研究顯示，與高Hb 水平者相比，入院時低Hb 者出現SP 的可能性增加17.6%，且住院天數更長。Hirani等[39]的橫斷面研究顯示，Hb 增加10 g/L 與SP、行走速度慢和握力差的風險降低密切相關，且縱向研究結果表明，輕度和中度貧血以及Hb 低于142 g/L 與SP 的發生相關。貧血和SP 間的關系可能是雙向的，即營養不良導致貧血和SP，SP 的慢性消瘦可能進一步消耗老年人的Hb。Hb 水平可反映人體整體營養狀況，其與SP 密切相關，故今后研究可聚焦于改善貧血（低Hb水平）是否可給SP 病人帶來益處，也可將貧血視作SP的生物學指標，對于出現貧血的病人給予SP 評估，提早預防其帶來的不良影響。

6.3 血清清蛋白和氨基酸 已有研究顯示，較高的血清清蛋白水平對肌肉質量下降和行走速度下降具有保護作用，低血清清蛋白濃度會增加SP 發生風險[40]。循環氨基酸（如亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸）濃度與肌肉質量或SP 發生呈負相關關系[41]，低血清清蛋白濃度可能反映了蛋白質攝入不足或（選擇性）吸收不良[42]，低血清清蛋白和循環中較低的氨基酸與低營養狀態有關，營養不良可引起蛋白質合成降低，從而引起肌肉質量和力量下降。已有研究表明，與每日攝入0.8 g/kg蛋白質相比，每日攝入量1.5 g/kg 蛋白質可改善骨骼肌質量和步行速度，而每日攝入1.2 g/kg 蛋白質對肌肉質量和身體性能影響不明顯[43]。Yoshimura 等[44]在研究中將病人分為干預組和對照組，干預組補充3 g 亮氨酸，對照組不補充，結果兩組病人握力和身體活動能力都有改善，但干預組較對照組改善效果更顯著，且骨骼肌質量顯著增加。補充氨基酸和蛋白質會激活PI3K/Akt/mTOR 軸，這種信號級聯通過誘導肌肉蛋白質合成并限制蛋白水解達到增加肌肉質量的作用。血清清蛋白和氨基酸水平在一定程度上可反映病人營養狀況，并對SP 有一定預測作用。

6.4 維生素D 維生素D 在保持或改善老年人肌肉力量、身體機能和維持獨立性方面具有潛在作用[45]。已有研究表明，血清25 羥基維生素D 含量與肌肉功能存在正相關關系，血清25 羥基維生素D 含量達到30 ng/mL 時有利于提高肌肉功能，且含量越低的人群SP患病率越高[46]。而隨機試驗表明，補充維生素D 可提高血清25 羥基維生素D 含量，但對于肌肉質量和功能的影響尚無統一定論，可能是由于參與者特征差異所致，營養補充更有利于營養狀況不佳的個體[47]。對于血清25 羥基維生素D 水平低的老年人，補充中等劑量的維生素D 似乎可以改善肌肉表現，提高身體平衡性，降低跌倒風險[48]。維生素D 可與肌肉纖維中的維生素D 受體（VDR）結合，從而增強肌肉力量和體能。而維生素D 缺乏可降低骨骼肌中的VDR 含量、增加氧化應激、改變抗氧化酶活性、降低耗氧率并導致線粒體功能障礙等，從而影響肌肉質量和功能[49]。

7 肌因子相關指標

7.1 鳶尾素 鳶尾素是一種肌肉分泌蛋白，通過纖連蛋白Ⅲ型結構域蛋白5（FNDC5）的分裂釋放到循環中，是一種誘導肌發生和線粒體生物發生的促肌原性因子，對防止肌肉萎縮具有一定意義。已有研究表明，鳶尾素可通過刺激線粒體生物發生的兩個轉錄因子[線粒體轉錄因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）和核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF1）]表達以及拮抗MST 影響肌肉質量[50]。Chang等[51]研究表明，血清鳶尾素水平與SP 相關。Zhao 等[52]研究顯示，肝硬化病人第3 腰椎骨骼肌質量指數與循環鳶尾素水平獨立相關。Park 等[53]對絕經后婦女血清鳶尾素水平與SP 的關系進行研究，結果顯示，血清中鳶尾素濃度每降低1 ng/mL，SP 風險增加95%，單純鳶尾素模型檢測SP 的受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.69，血清鳶尾素水平的截斷值為8.46 ng/mL，具有最大的敏感性（68%）和特異性（69%），將年齡和BMI 納入模型后，AUC 增加為0.80。Baek 等[54]研究表明，血清鳶尾素水平與SP 相關參數(骨骼肌質量、握力、步行速度、椅子站立試驗結果等)在任何模型中均無明顯相關性，說明不可盲目地將血清鳶尾素作為SP的生物指標。

7.2 MST 和卵泡抑素（follistatin，FST） MST 是轉化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）細胞因子超家族成員，是肌肉生長的負調控因子，在早期發育期間抑制肌肉衛星細胞分化。FST 是TGF-β 的抑制劑，可以特異性地與MST 相結合并產生拮抗作用，促進機體肌肉增殖、分化和膨大[55]。Lozier 等[56]研究MST 與GH 和IGF-1 在肌肉功能和力量中的相互作用，結果發現，與野生型對照相比，GH 和IGF-1 作用過剩的牛生長激素轉基因(bGH)小鼠的特定肌肉力量顯著減少，而GH 受體敲除(GHR )小鼠的特定肌肉力量顯著增加，可能是與bGH 小鼠成熟型MST 表達顯著增加，而GHR 小鼠未發生變化有關。Bergen 等[57]研究結果顯示，老年女性血液中MST 高于年輕女性；無論是否合并SP，年輕男性的MST 濃度均高于老年男性；老年女性和老年SP 婦女MST 水平高于相應男性。Choi 等[58]以238 例肝細胞癌病人為研究對象，發現肝細胞癌病人血清MST 與腰椎骨骼肌質量顯著相關。MST 對肌肉質量調控有負面影響。Iskenderian 等[59]研究人工FST 對小鼠肌肉功能的影響，結果顯示，人工FST 可增加肌肉質量和肌纖維體積，但其增加具有劑量依賴性。Du 等[60]納入478 名絕經后婦女研究FST 與SP 的關系，結果顯示FST 與SP 具有相關性，其結果與FST 對MST 的抑制作用結果相矛盾，可能與不良代謝環境（如IR、慢性低炎癥）下觀察到FST 的高表達有關。

7.3 神經-肌肉相關指標 神經肌肉接頭（neuromuscular junction，NMJ）是神經和肌肉之間重要的溝通紐帶，對于維持自由運動和肌肉質量及功能必不可少。去神經支配可使肌肉纖維萎縮并丟失，這是SP 的發病機制之一。NMJ 是一種高度專一的突觸，當運動神經動作電位到達時，鈣進入突觸前末端，乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）從突觸囊泡釋放到突觸間隙并與乙酰膽堿受體（acetylcholine receptor，AchR）結合，從而引發肌肉動作電位，導致肌肉收縮。除乙酰膽堿外，運動神經元還會釋放聚集蛋白（agrin）和腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等，這些介質是維持神經肌肉功能的基礎[61]。聚集蛋白可在NMJ處被神經胰酶降解產生22 kD的聚集蛋白C段片段（C-terminal agrin fragment，CAF）并釋放到血液中。CAF 被認為是骨骼肌萎縮的早期生物指標。SP 病人血清CAF 水平升高與年齡、性別和相關功能變量無關[62]。Steinbeck 等[63]發現，發生慢性心力衰竭的SP 病人CAF 濃度顯著增加，利用CAF 識別SP 的最佳截斷值為＞87.5 pmol/L，其敏感性為78.9%，特異性為43.7%，AUC 為0.63[95%CI（0.56，0.70）]。已有研究顯示，CAF 還與腎小球濾過率和蛋白尿相關[64]，故對于腎功能異常的病人而言，CAF 可能不是一個很好的生物指標。此外，Scherbakov等[65]發現，與對照組相比，腦卒中病人入院時血清CAF 水平顯著升高（26%），而在康復期CAF 水平下降，但出院時仍高于對照組，且干預對象康復期握力得到改善。因此，是否可進一步將血清CAF 水平變化作為SP 干預有效的監測指標值得研究。BDNF 可參與調節神經元和膠質細胞發育、神經保護、突觸前釋放神經遞質和突觸后受體，BDNF 還可誘導神經肌肉接點的突觸電位增強，運動神經元存活，肌肉發育和代謝[66]。Miyazaki 等[67]以血液透析病人為研究對象，研究BDNF 與SP 和虛弱的相關性，結果發現，BDNF 水平在嚴重SP 和虛弱病人中顯著降低，血漿BDNF 濃度與6 m 步行速度、5 次椅立試驗等肌力和體力指標相關。Sleiman 等[68]研究顯示，運動與BDNF 水平有關，組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）可抑制BDNF 的基因表達，而運動可以誘導酮體（β-羥基丁酸）在海馬體中積累，進而抑制Ⅰ類HDAC，如HDAC2 和HDAC3，導致BDNF 表達的誘導。運動是對抗SP 的主要措施之一，而評價運動效果的指標較單一，鑒于運動可影響BDNF 表達，今后可進一步研究將BDNF 作為運動效果評價指標的可行性。

8 其他

已有研究顯示，腸道微生物群變化和肌肉質量及功能變化一致，且接受微生物移植的受體與供體具有相似的肌肉表型，補充常見益生菌的小鼠能夠維持肌肉質量和力量[69]。也有研究指出，血清肌酐和胱抑素C 比值（CCR）可被用于代替肌肉質量，Tang 等[70]納入579 例非小細胞肺癌病人進行前瞻性隊列研究，結果顯示，CCR 預測肌肉質量的AUC 為0.837[95%CI（0.770，0.904）]，男性CCR 的敏感性和特異性分別為73.0%和93.7%，女性CCR 的敏感性和特異性分別為85.7%和65.7%。

9 小結

SP 在老年人群中患病率較高，患病后易導致跌倒、骨折、慢性疾病發生率增高等，嚴重影響老年人的獨立性和生活質量。目前已研究的與SP 潛在相關的生物指標有衰老相關標志物、炎癥相關標志物、代謝相關標志物、營養相關標志物、肌因子相關標志物等，但大部分研究屬于橫斷面研究，不能很好地確定生物指標與SP 的因果關系，SP 發病機制復雜，未來可從多角度分析SP 相關指標，建立SP 預測模型，從而實現SP病人的早期篩查，及早給予病人有效干預，減少SP 帶來的不良影響，提高病人生活質量，減少醫療資源消耗，促進健康老齡化。