基于數(shù)據(jù)挖掘的老年癡呆與老年失眠用藥規(guī)律及關(guān)聯(lián)

紀(jì)可 劉玲， 王平 黃亮亮

(1湖北省中醫(yī)院 湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 湖北省中醫(yī)藥研究院，湖北 武漢 430074；2湖北中醫(yī)藥大學(xué))

隨著世界各地區(qū)老齡化程度不斷加劇，中國(guó)的老齡化進(jìn)程也在加速，老年性癡呆患者數(shù)量隨之迅速增加〔1〕。老年癡呆病程長(zhǎng)、并發(fā)癥多且需要長(zhǎng)期護(hù)理，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。失眠既是獨(dú)立的疾病，也是老年癡呆患者常見(jiàn)的伴發(fā)癥狀。失眠在成年人中發(fā)病率較高，而且呈現(xiàn)年齡越大失眠患病率越高的趨勢(shì)。有證據(jù)表明，老年人睡眠中斷是導(dǎo)致晚年認(rèn)知能力下降的一個(gè)因素〔2〕。最新研究〔3〕也顯示，睡眠中的腦脊液流動(dòng)存在動(dòng)態(tài)變化，這些動(dòng)態(tài)與神經(jīng)和血流動(dòng)力學(xué)節(jié)律相互聯(lián)系。當(dāng)人進(jìn)入深度睡眠的時(shí)候，神經(jīng)活動(dòng)中的慢波有助于記憶的鞏固，腦脊液可以清除大腦中的代謝物。可見(jiàn)，失眠與癡呆在發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中相互影響。

目前常用的治療老年癡呆的西藥如膽堿酯酶抑制劑在治療中存在明確的量效關(guān)系，增加劑量雖能提高療效，但更容易出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈不良反應(yīng)〔4〕。鎮(zhèn)靜安眠類西藥則大多具有潛在的成癮性和不良反應(yīng)。

中醫(yī)的整體觀念在治療慢性病、老年病方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，中藥復(fù)方多組分多靶點(diǎn)的協(xié)同作用特點(diǎn)符合老年癡呆多因素、多種病理機(jī)制的變性病發(fā)病特點(diǎn)。而且近年來(lái)，中醫(yī)藥治療老年癡呆和老年失眠的研究取得了一定的進(jìn)展，探索這兩類疾病的共同的治法及用藥規(guī)律，對(duì)于臨床具有一定的指導(dǎo)意義。本研究采用系統(tǒng)聚類和關(guān)聯(lián)規(guī)則法，分析現(xiàn)代醫(yī)家治療老年癡呆和老年失眠的用藥規(guī)律，探尋兩種疾病“同治”的客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 兩名研究人員分別在中國(guó)生物文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、PubMed、中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)進(jìn)行檢索，檢索時(shí)間為1995年1月1日至2019年11月30日。在中國(guó)生物文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)以“阿爾茨海默病”為主題詞，匹配“中醫(yī)療法”進(jìn)行主題檢索并限定時(shí)間；在PubMed以“Alzheimer′s disease〔MeSH Terms〕”AND“traditional Chinese medicine〔MeSH Terms〕”進(jìn)行高級(jí)檢索，并限定“Clinical Trial”“From 1995/01/01 to 2019/12/31”。在中國(guó)知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、VIP以“老年癡呆/老年癡呆癥/老年性癡呆”“失眠+老年/老年失眠/老年失眠癥”等詞語(yǔ)作為主題詞或關(guān)鍵詞與“中醫(yī)/中藥”匹配，進(jìn)行檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)的類型屬于臨床研究或?qū)＜医?jīng)驗(yàn)；②文獻(xiàn)中有關(guān)于疾病明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③臨床研究中涉及的方藥療效確切。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)內(nèi)容為理論性探討、綜述或動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；②文獻(xiàn)中方藥組成不明確，且在專利庫(kù)、中國(guó)醫(yī)藥信息查詢平臺(tái)中查詢不到藥物組成；③治療方法僅為針灸推拿或其他外治方法。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)題名雖不一致，但研究?jī)?nèi)容中藥物組成一致；②藥物為單味藥或某一藥物提取的有效成分。

1.5數(shù)據(jù)規(guī)范 參照《中藥學(xué)》〔5〕對(duì)藥名進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如將姜半夏、法半夏統(tǒng)一錄為半夏。

1.6數(shù)據(jù)錄入 由兩名研究人員將獲得的方藥信息分別、獨(dú)立錄入Excel 2013，并交互核查，建立數(shù)據(jù)集，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行聚類分析。采用SPSS Clementine12.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，選擇Apriori算法建立數(shù)據(jù)挖掘模型。采用Cytoscape軟件對(duì)藥物的交互作用進(jìn)行可視化處理。

2 結(jié) 果

2.1老年癡呆 納入中藥治療老年癡呆的方劑共計(jì)175首，對(duì)涉及的中藥進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：藥物共計(jì)167味，藥物出現(xiàn)總頻次為1 821次，其中，出現(xiàn)頻次最高的是遠(yuǎn)志。將167味藥物按出現(xiàn)頻次降序排列，前25味藥物累計(jì)構(gòu)成比>60%，納入高頻藥物分析，見(jiàn)表1。

表1 老年癡呆高頻中藥

2.2老年失眠 納入中藥治療老年失眠的方劑共計(jì)99首，對(duì)涉及的中藥進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，結(jié)果顯示：涉及藥物共計(jì)141味，藥物出現(xiàn)總頻次為1 024次。其中，出現(xiàn)頻次最高的是酸棗仁。將141味藥物按出現(xiàn)頻次降序排列，前28味藥物累計(jì)構(gòu)成比>60%，納入高頻藥物分析，見(jiàn)表2。

表2 老年失眠高頻中藥

2.3高頻藥物聚類分析 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件，以Ward method 作為聚類方法，對(duì)高頻中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，聚為3-10 類，見(jiàn)圖1、2。

2.3.1老年癡呆高頻藥物聚類 聚類分析結(jié)果顯示，治療老年癡呆的高頻藥物基本聚為6類：①當(dāng)歸、黨參、白術(shù)、甘草健脾益氣，茯苓、酸棗仁健脾、寧心、安神；②川芎、水蛭行氣、活血，丹參涼血安神；③赤芍、桃仁、郁金涼血活血，膽南星清熱化痰，肉蓯蓉、淫羊藿補(bǔ)腎益精，人參大補(bǔ)元?dú)狻采褚嬷牵虎苁斓刈剃幯a(bǔ)腎、益精填髓，枸杞、山茱萸補(bǔ)養(yǎng)肝腎，山藥補(bǔ)益脾陰；⑤黃芪補(bǔ)中益氣，何首烏、益智仁補(bǔ)腎填精益智；⑥石菖蒲、遠(yuǎn)志既能化痰開(kāi)竅，又可安神益智。

圖1 老年癡呆高頻藥物聚類分析樹(shù)狀圖

圖2 老年失眠聚類分析樹(shù)狀圖

2.3.2老年失眠高頻藥物聚類 治療老年失眠的高頻藥物基本聚為6類：①柴胡疏肝解郁，半夏、石菖蒲燥濕化痰、安神定志，茯苓健脾安神；②何首烏補(bǔ)腎填精，白芍柔肝斂陰，合歡皮解郁安神，龍骨、牡蠣、珍珠母重鎮(zhèn)安神；③黃芪、白術(shù)、黨參補(bǔ)中益氣，茯神、遠(yuǎn)志、大棗寧心安神；④柏子仁、丹參養(yǎng)心安神，川芎、當(dāng)歸養(yǎng)血活血，熟地、生地補(bǔ)腎滋陰；⑤黃連清心火，麥冬、五味子斂陰生津，夜交藤養(yǎng)心安神；⑥酸棗仁、甘草寧心安神。

2.4關(guān)聯(lián)分析結(jié)果 采用 Apriori 算法分別對(duì)老年癡呆和老年失眠的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，最低條件支持度為12%，最小規(guī)則置信度為80%，最大前項(xiàng)數(shù)為3。在治療老年癡呆方面，共納入14條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物，見(jiàn)表3，石菖蒲是關(guān)聯(lián)規(guī)則中較為核心的藥物；在治療老年失眠方面，共納入25條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物，酸棗仁是關(guān)聯(lián)規(guī)則中較為核心的藥物，見(jiàn)表4。采用Cytoscape軟件，對(duì)藥物的交互作用進(jìn)行可視化處理，得到關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖，見(jiàn)圖3、4。

表3 老年癡呆藥物關(guān)聯(lián)分析(%)

表4 老年失眠藥物關(guān)聯(lián)分析(%)

圖3 老年癡呆藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

圖4 老年失眠藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖

在治療老年癡呆與老年失眠的高頻藥物中，重疊藥物共計(jì)12味，分別是石菖蒲、酸棗仁、遠(yuǎn)志、丹參、茯苓、黨參、熟地、當(dāng)歸、川芎、黃芪、何首烏、甘草。重疊藥物的功效主要為寧心安神、健脾益氣、補(bǔ)腎填精、行氣活血、化痰開(kāi)竅。對(duì)老年癡呆與老年失眠的高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，最低條件支持度為8.029%，最小規(guī)則置信度為80.000%，最大前項(xiàng)數(shù)為3，關(guān)聯(lián)后共納入13條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物，見(jiàn)表5、圖5。

表5 老年癡呆與老年失眠的高頻藥物關(guān)聯(lián)分析(%)

圖5 老年癡呆與老年失眠的藥物交互分析

3 討 論

在治療老年癡呆方面，納入的關(guān)聯(lián)藥物按功能主治可大致分為滋陰補(bǔ)腎、健脾益氣、化痰、活血、安神，形成的核心藥對(duì)為石菖蒲-遠(yuǎn)志，其主要功效為化痰開(kāi)竅、寧心安神；其他關(guān)聯(lián)藥對(duì)多為上述治法的排列組合，如熟地-山藥補(bǔ)腎健脾，熟地-山茱萸-丹參補(bǔ)腎活血、寧心安神，石菖蒲-益智仁-枸杞補(bǔ)腎化痰，石菖蒲-丹參-遠(yuǎn)志化痰活血、寧心安神。

在治療老年失眠方面，關(guān)聯(lián)分析形成的核心藥對(duì)為酸棗仁-遠(yuǎn)志、茯苓-白術(shù)、龍骨-牡蠣，納入的關(guān)聯(lián)藥物多與安神藥配伍使用，如益氣安神(酸棗仁-黨參、酸棗仁-黃芪)，健脾安神(酸棗仁-茯苓-白術(shù))，斂陰安神(酸棗仁-五味子、酸棗仁-白芍-甘草)，寧心安神(酸棗仁-遠(yuǎn)志、酸棗仁-丹參)，重鎮(zhèn)安神(龍骨-牡蠣-酸棗仁)。

從兩種疾病高頻藥物的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果來(lái)看，老年癡呆與老年失眠存在共同的治法和常用藥對(duì)，即補(bǔ)腎健脾(熟地-山藥)、寧心安神(酸棗仁-夜交藤)、活血化痰(石菖蒲-郁金、遠(yuǎn)志-當(dāng)歸-石菖蒲)。現(xiàn)代藥理研究也表明,遠(yuǎn)志有增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶、抗衰老、抗氧化、鎮(zhèn)靜、抗抑郁等多種作用〔6〕。石菖蒲-遠(yuǎn)志藥對(duì)可能通過(guò)抗氧化、降低Tau蛋白過(guò)度磷酸化、改善細(xì)胞凋亡率、調(diào)節(jié)突觸可塑性等途徑發(fā)揮改善記憶作用〔7，8〕。酸棗仁總皂苷能減少睡眠剝奪老年大鼠腦內(nèi)谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)的含量,并下調(diào)其大腦皮質(zhì)及海馬部位γ-氨基丁酸A型受體(GABAAR)的表達(dá)〔9〕。夜交藤改善失眠的作用機(jī)制可能與其改善失眠模型大鼠皮層線粒體的超微結(jié)構(gòu)、增加皮層三磷酸腺苷(ATP)酶含量有關(guān)〔10〕。山藥的主要成分山藥多糖及熟地黃醇提液可能通過(guò)提高腦內(nèi)超氧化物歧化酶和過(guò)氧化氫酶活力、降低丙二醛含量發(fā)揮抗氧化作用，減緩腦細(xì)胞衰老的進(jìn)程〔11，12〕。

老年癡呆屬于中醫(yī)“健忘”“癡呆”等病范疇，失眠屬于中醫(yī)“不寐”病范疇，兩者雖分屬不同疾病，但在老年人群中都有較高的發(fā)生率，且存在共同的病理基礎(chǔ)。《素問(wèn)·海論》曰：“髓海不足,腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩暈，目無(wú)所視，懈怠安臥。”《靈樞·營(yíng)衛(wèi)生會(huì)》亦有載 “老者之氣血衰，其肌肉枯，氣道澀，五臟之氣相搏，其營(yíng)氣衰少而衛(wèi)氣內(nèi)伐，故晝不精，夜不暝。”年高者，腎精漸衰，五臟俱虛，脾為后天之本，脾虛則氣血生化乏源，精血虧乏。腎精虧虛,髓減腦消，神機(jī)失用，發(fā)為癡呆；精血不足，營(yíng)衛(wèi)失調(diào)，則晝不精夜不瞑，引發(fā)失眠。兩者雖病位不同，但皆屬本虛標(biāo)實(shí)之證，其虛與脾、腎兩臟相關(guān)，其實(shí)責(zé)之于痰濁、瘀血，且都影響神的調(diào)攝功能，因而補(bǔ)腎健脾、活血化痰、寧心安神可被認(rèn)為是兩者共同的治法，兩病“同治”在臨床中的應(yīng)用值得更廣泛的探討和深入研究。