中醫“腎虛髓枯”理論介導“下丘腦-垂體-腎上腺軸”在PMOP治療中的應用進展

權禎 秦大平 高國棟 張曉剛 宋敏 徐斌 馬姣姣 鄭禮

1.甘肅中醫藥大學中醫臨床學院,甘肅 蘭州 730000 2.甘肅中醫藥大學附屬醫院脊柱外科,甘肅 蘭州 730090

絕經后骨質疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP)是一種以圍絕經期婦女為主的漸進性、隱匿性的慢性代謝性骨病,是指單位體積內骨量減少,骨微觀結構破壞,骨小梁變薄,骨強度和硬度下降,機械生物力學載荷力減弱,骨脆性增加,導致骨折風險增高的一種骨病[1-2]。PMOP的發病機制復雜,與遺傳基因、骨免疫微環境、骨界面機械應力刺激、營養不良及環境等多方面因素相關[3]。流行病學顯示,隨著我國人口老齡化趨勢日益明顯,老年人口基數大,我國60歲以上的老年女性骨質疏松癥患者達到了2億,絕經后婦女骨質疏松癥的發生率達到了90%以上,骨質疏松癥的發病人群模型預測發現到2030年,我國的絕經后骨質疏松癥患者將達到3億,同時,PMOP帶來一系列并發癥,如脊柱骨折、髖部骨折、橈骨遠端骨折及肱骨骨折等,預計到2035年我國的骨質疏松性骨折患者將達到483萬例,到2050年預計達到599萬例,可見PMOP已經成為嚴重威脅老年女性人群骨骼健康的全球公共衛生問題[4-7]。隨著中醫藥基礎研究的不斷深入和臨床應用的普遍化,發現中醫藥在骨質疏松癥的防治中發揮著重要的生物學作用。現代醫學研究發現,骨質疏松癥的發病是多途徑、多因素及多通路等綜合致病的病理學產物,其中,大量基礎研究發現下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamus-pituitary-adrenal axis,HPAA)在機體內分泌代謝、骨免疫平衡等方面發揮著重要的生物學調控效應,同時,中醫學“腎-髓-骨”軸向骨代謝學說與HPAA代謝通路在絕經后骨質疏松癥的發病中存在著潛在關聯。故而中醫學認為“腎虛髓枯”理論與下丘腦-垂體-腎上腺軸骨代謝免疫調控通路的功能紊亂關系密切[8]。因此,本文系統地闡述圍絕經期婦女在“腎虛髓枯”的病理狀態下,通過“補腎益髓法”正向調控HPAA的病理性衰退,明確其在絕經后骨質疏松癥治療中的應用價值。

1 中醫學“腎虛髓枯”理論與HPAA通路的相關性認識

基于祖國醫學“整體觀念、辨證論治”的一體觀病癥結合體系,更加注重臟腑、氣血及通路之間的理論淵源與相關性,中醫學認為PMOP的中醫辨證以“腎虛型”多見,而中醫“腎”又為臟腑、陰陽互通互用之核心樞紐,同時,“腎主骨”理論直接闡明了“腎”與“骨”的微觀免疫及分子生物學代謝相關性,而腎臟作為“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的下游靶位和骨代謝軸心,在干預和調控HPAA軸介導絕經后骨質疏松癥的發病機制中較為關鍵[9-10]。祖國醫學認為PMOP的發病核心是腎精、腦髓、氣血、臟腑之間的物質轉化與互通互用的調節功能紊亂,使得HPAA代謝軸相關的神經體液調節網絡、內分泌代謝、骨免疫調節因子等多重途徑內在轉化失衡,最終導致骨代謝、骨免疫動態生理平衡狀態被破壞[11]。

中醫古籍早已證實了PMOP的發病及轉歸與“腎虛髓枯”理論密不可分,認為“腎虛-髓枯-骨痿”的“腦-腎-骨”生理代謝調節軸的失衡和紊亂是發病的核心和本質,正如《類經·臟象類》指出:“髓藏骨中,骨賴髓以充養,精能生髓,髓能養骨”,“髓者,骨之充也”。又如《醫經精義》曰:“腎藏精,精生髓,精足則髓生,髓滿則骨強”等,明確闡明了機體只有在精充髓滿的生理狀態下,骨才得以滋養和發育,“精充”和“髓滿”是維持骨發育和骨強度的內在物質基礎[12]。同時,“腎精”與“腦髓竅”又為互通互調關系,《黃帝內經》曰:“腦為髓之竅”“腦為髓海”,揭示了“腎精”與“腦髓”互生的骨生長代謝機制。此外,《醫經精義·上卷》曰:“蓋髓者,腎精所生,精足則髓足,髓在骨內,髓足則骨強”,可見,“精-髓-骨”的微觀互生互化代謝通路是維持“骨強”的內在循環網絡。若“精-髓-骨”的三者動態循環代謝因子調控異常,則會出現“骨痿”級聯效應的發生,則出現《素問·痿論》所云的“腎虛,則腰脊不舉,……骨枯而髓空,發為骨痿”的病理結局,因此,中醫學從多角度綜合闡釋了“骨痿”的生理及病理代謝轉化過程[13]。同時,現代醫學已經明確了“下丘腦-垂體-腎上腺軸”與“腦-腎-骨”通過信號轉導途徑發揮著骨代謝成骨免疫效應,從而促進成骨細胞的增殖與分化[14]。因此,“補腎填精益髓”是腎虛髓枯導致的絕經后骨質疏松癥治療的關鍵環節和理論基礎,腎臟是骨代謝礦物質調節的重要器官,其通過對鈣、磷的排泄及重吸收效應達到骨免疫代謝的重塑與調衡,機體在“腎虛髓枯”的病理狀態下,“腦-腎-骨”代謝軸所主導的“神經體液-內分泌因子-骨免疫微環境”級聯化骨代謝循環網絡功能失調,骨免疫微環境被破壞,最終導致骨質疏松的發生[15]。

2 下丘腦-垂體-腎上腺軸與“骨痿”的病理演變機制

基礎研究已經明確證實了“腎虛-髓枯-骨痿”的病理性演變過程與HPAA骨代謝調節軸密切相關[16]。祖國醫學將絕經后骨質疏松癥歸屬于“骨痿”“骨枯”等范疇,骨痿的發生是一種隱匿性、漸進性的動態病理性骨代謝失調的最終產物,受到神經體液因子、骨代謝因子、內分泌激素及骨機械應力刺激等多種生物學因素的綜合調控和影響,然而,隨著近年來對“骨痿”的骨免疫微觀代謝通路的認識不斷深入,發現下丘腦-垂體-腎上腺軸與“骨痿”的慢性動態性病理演變機制關系密切,該內分泌代謝軸的生理性平衡和穩態對維持骨代謝穩態至關重要[17-18],因此,HPAA內分泌代謝軸的調控水平失衡及相關成骨誘導因子的表達減弱則明顯加速了絕經后骨質疏松癥的發病[19]。下丘腦-垂體-腎上腺軸是機體內分泌系統的重要信號調控通路,HPAA的主要受控部位是中樞神經系統的下丘腦室旁核(paraventricular nucleus of hypothalamus,PVN),當應激信號經過神經元細胞下達至PVN后,可刺激下丘腦合成分泌促腎上腺激素釋放激素,該激素經過垂體門脈血流系統作用于腺垂體,促使垂體前葉釋放促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH),然后作用于腎上腺皮質,促使腎上腺皮質合成皮質醇激素(cortisol hormone,CORT),最后釋放出的糖皮質激素作用于相應的靶器官、靶組織和靶細胞,從而發揮相應的生物學效應,此外,CORT又能夠在上游的下丘腦-腺垂體水平啟動負反饋機制,進一步抑制HPAA軸的生物學活性,從整體上調控下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的生物學動態穩定效應[20-23]。

研究發現,絕經后婦女卵巢功能的老化和早衰與HPAA內分泌代謝軸的功能失調密切相關,卵巢是重要的內分泌器官,其作為下丘腦-腺垂體-腎上腺軸的下游靶器官,參與和分泌的類固醇激素、雌激素、孕激素等直接影響骨的周期性生長代謝,然而,隨著HPAA內分泌代謝軸和卵巢功能的不斷下降,骨膜、骨髓間充質干細胞(MSCs)、骨膠原蛋白的成骨礦化途徑受到影響,下調了骨鈣素、骨唾液蛋白等骨代謝蛋白的合成和分泌水平,漸進性地誘導和加劇了“骨痿”的發生[24-26]。此外,新的研究發現隨著下丘腦-垂體-腎上腺軸的調節功能減退,通路相關的激素和骨免疫分化調節因子失活,對HPAA軸的生理性反饋平衡效應減弱,其中,MSCs的分化偏倚是骨髓脂肪積累擴張的主要中間環節[27]。同時,隨著基因多態性與絕經后骨質疏松癥的發病相關性不斷被揭示,發現SIRT1基因與下丘腦-垂體-腎上腺軸等一系列骨代謝通路顯著關聯,該基因廣泛參與甲狀腺激素、睪酮、醛固酮、雌激素、胰高血糖素、皮質醇和垂體激素等諸多激素的分泌與代謝,介導骨微觀代謝的氧化應激、炎性反應、線粒體損傷及細胞自噬等,隨著HPAA骨代謝信號軸的功能失調,SIRT1的表達水平也相應減弱,加速了破骨細胞分化和骨溶解,從而誘導和加劇絕經后骨質疏松癥的發病[28]。

3 補腎益髓法對“下丘腦-垂體-腎上腺軸”的代謝穩態重建效應

下丘腦-垂體-腎上腺軸是人體參與代謝免疫應激反應的重要信號調控通路,參與機體的內分泌代謝、激素調節、骨代謝等過程,下丘腦-垂體-腎上腺軸通過級聯信號轉導與調控途徑,通過激素調節的方式控制下游靶器官的生理功能,同時,下游腎上腺激素的異常又通過負反饋機制調控腦神經體液的分泌。李偉杰等[29]研究發現,補腎益髓方劑“腎氣丸”能夠通過調節HPAA信號軸的生理性穩態,進而提高下游靶器官腎臟的腎上腺皮質激素和皮質類固醇激素的表達含量,從而抑制破骨細胞的活性,促進成骨細胞的增值與分化效應,達到抗骨質疏松的生物學效應。Tong等[30]對補腎益髓中藥的網絡藥理學研究發現,中藥補骨脂具有很強的補腎益髓增骨功效,能夠正向調節HPAA信號軸的生物學代謝穩態,其所含的黃酮類化合物、槲皮素等活性成分具有強大的抗氧化潛能,能夠直接作用于雌激素ɑ靶點,通過多成分、多靶點途徑對絕經后骨質疏松癥起到良性干預效應,有效抑制了破骨細胞的活性,促進了成骨細胞的增殖和分化。Zhou等[31]研究發現補腎益髓中藥鹿茸在絕經后骨質疏松癥的治療中作用顯著,其能夠重塑腎臟的纖維化,維持腎臟的生理性穩態,通過干預下丘腦-垂體-腎上腺軸以調節骨代謝免疫微環境,達到增骨成骨的抗骨質疏松效應,并通過Micro-CT和BMD進行了成骨效應驗證。此外,還發現鹿茸能夠調節和修復骨代謝的相關靶點基因,從而達到強骨效應。有學者對性腺功能和骨質疏松的相關性進行了研究,發現多數骨質疏松患者的性腺功能明顯減退,尿17-羥基表達普遍下調,補腎填精益髓的枸杞子、益智仁、遠志、黃芪、女貞子等方劑能夠改善患者的性腺功能,正向調控HPAA軸的生理功能和代謝平衡[32]。一項有關補腎益髓法調節下丘腦-垂體-性腺軸治療絕經后骨質疏松癥臨床療效的薈萃分析發現,有關補腎益髓中藥的現代藥理學研究顯示該類藥物可增加血清中促卵泡激素、促黃體生成素、雌二醇及組織蛋白酶-Ⅰ蛋白等代謝性激素的表達水平,可以有效反饋和干預下丘腦-垂體-性腺軸的衰退的功能失調,從而發揮有效的增強骨免疫和抗骨質疏松效應[33]。同樣,補腎填精法干預骨缺損及骨代謝的動物實驗也證實了其臨床有效性,通過對模型大鼠的補腎益髓增骨對照實驗研究發現,補腎中藥干預血管生成-成骨耦合機制而調控下丘腦-垂體-腎上腺軸對成骨誘導生長因子的表達,直接作用于骨祖細胞、成骨細胞及軟骨細胞等而逐級啟動骨代謝微觀靶細胞成骨耦合通路,從而發揮有效的成骨生物學特性[34]。

總之,骨質疏松癥的發病與下丘腦-垂體-腎上腺軸的病理性功能失調密不可分,該代謝軸的動態失衡嚴重影響了骨的生長發育及成骨重塑,誘導了成骨細胞的調亡與分化,使得成骨細胞與破骨細胞的動態代謝平衡被打破。因此,通過“補腎益髓法”正向調控HPAA軸干預的骨代謝發育的軸性失穩,重建其“神經體液-內分泌-骨免疫微環境”的三維動態骨免疫平衡對于絕經后女性骨質疏松癥的防治潛在價值較大,從多靶點、多通路重塑骨微觀代謝失衡。

4 小結

《素問》早已對“腎”“髓”“骨”三者的生理相關性進性了經典的論述,“腎主骨生髓”,“腎強則精充髓滿,腎虛則髓枯骨痿”,闡明了“腎虛髓枯”是絕經后骨質疏松癥發病的本質根源,而中醫藥通過多靶點、多通路、多系統等優勢能夠對“腎-髓-骨”骨代謝軸進行靶向調控與干預。因此,中醫學認為“補腎益髓”是治療絕經后骨質疏松癥的生物學前提和基礎,大量的臨床研究及實驗研究均發現補腎填精益髓類中藥能夠有效地改善骨骼強度和硬度,提高骨密度,改善骨骼的生物力學性能和微觀結構的再重塑,整體上調節了體內的鈣磷代謝穩態,有效抑制了骨丟失[35-36]。然而,當下丘腦-垂體-腎上腺軸的自調功能被破壞后,上下游信號調控通路及反饋機制的生理性平衡出現紊亂,導致促腎上腺皮質激素(adrenocorticotrophic hormone,ACTH)和皮質醇(cortisol,COR)等激素分泌急劇減少,使得成骨細胞與破骨細胞的微觀修飾與平衡表達異常[37]。絕經后婦女機體多種調節因子的動態性生理平衡被破壞,尤其是下丘腦-垂體-腎上腺軸對骨代謝的關鍵性應激反應和免疫調節功能逐漸下移,對HPAA軸負反饋的敏感性降低以及醛固酮和脫氫表雄酮分泌減少,而這種骨代謝的內分泌調節因子的感應通路和敏感性降低則嚴重影響微觀骨代謝平衡,這與中醫學“腎虛髓枯”理論相契合,隨著骨細胞代謝界面的成骨活性和破骨活性動態穩態機制的漸進性失衡,最終出現“骨漸痿,骨漸枯”的病理骨丟失狀態[38-39]。因此,基于祖國醫學的整體觀和系統觀思想,中醫學認為下丘腦-垂體-腎上腺軸的生理性穩態失衡與“腎虛”“骨枯”等導致的原發性骨質疏松癥的發病機制極為密切,而這個過程與神經體液調節、內分泌代謝、免疫調控及信號反饋機制等多重因素密切相關[40-43]?！把a腎益髓法”重建和干預了HPAA軸的病理性失衡狀態,正向調控該軸的生理學平衡和代謝穩態,最終達到“益髓強骨”的增骨成骨生物學效應,進一步闡明下丘腦-垂體-腎上腺軸在內分泌調控、骨微觀代謝途徑的相關性,揭示其與中醫學“腎虛髓枯”的理論源淵與發病機制相關的信號通路、分子免疫及微觀代謝的耦合性[44-45],探索應用補腎益髓法干預HPAA代謝軸治療絕經后骨質疏松癥的理論相關性,能夠為絕經后骨質疏松癥的發病再認識及治療策略提供新靶點和新思路。