烏司他丁對心臟手術患者氣道氧化應激及肺功能的影響

姚 雷, 曹靖昊, 姜秀麗, 鄧志鵬, 杜伯祥, 于 洋, 宋 杰

(1. 南通大學第二附屬醫院 麻醉科, 江蘇 南通, 226001; 2. 新鄉醫學院, 河南 新鄉, 453000;3. 南京醫科大學附屬泰州人民醫院 檢驗科, 江蘇 泰州, 225300)

術后肺損傷為心臟直視手術最嚴重的并發癥之一，是患者術后預后差甚至死亡的主要原因，其發生機制可能與手術創傷和體外循環所致炎癥因子過度激活以及劇烈的氧化應激反應有關[1-2]。烏司他丁是臨床常見藥物，可通過抑制促炎因子表達而發揮抗炎作用[3]。烏司他丁可能通過降低機體氧化應激水平而改善老年患者的肺功能[4]。呼出氣冷凝液來自下呼吸道，能直接反映氣道狀態，評估肺功能的改變[5-6]。本研究通過檢測患者呼出氣冷凝液中氧化應激相關生物標記物8-異前列腺素F2α(8-isoPGF2α)濃度等，探討烏司他丁對心臟手術患者氣道氧化應激和肺功能的影響，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究經南通大學第二附屬醫院倫理委員會審核批準，倫理審批號為市一院倫審[2018]第002號，且在中國臨床試驗注冊中心注冊(注冊號ChiCTR-1800014299)。納入標準: ① 年齡45～70周歲者; ② 美國麻醉醫師協會(ASA)分級和美國紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級者; ③擇期行體外循環下心臟瓣膜置換術者。排除標準: ① 有心肺手術史者; ② 預測為困難氣道者; ③ 肝腎功能嚴重受損者; ④ 存在哮喘等肺部基礎疾病者; ⑤確診精神障礙者; ⑥ 長期使用免疫制劑、糖皮質激素者; ⑦ 對烏司他丁過敏者。剔除標準: ① 非預計的困難氣道經3次以上插管者; ② 發生嚴重過敏反應等情況需緊急搶救者; ③ 非計劃行二次轉機或二次手術者; ④ 要求退出研究者。將符合以上條件的42例患者納入本研究，患者和家屬均簽訂知情同意書。采用隨機抽樣法將42例患者分為烏司他丁組和對照組，每組21例。

1.2 方法

待患者進入手術室后，常規監測其無創血壓、心電圖、經皮血氧飽和度、腦電雙頻譜指數等，并行橈動脈穿刺置管和頸內靜脈穿刺置管術以監測患者有創動脈血壓和中心靜脈壓。麻醉誘導: 依次靜脈推注咪達唑侖、維庫溴銨、依托咪酯和舒芬太尼，待患者意識消失并達到氣管插管條件后行氣管插管。麻醉維持: 靜脈泵注丙泊酚、瑞芬太尼和維庫溴銨[7]。術中調整麻醉藥物用量及呼吸參數，使患者的呼氣末二氧化碳分壓維持在35～45 mmHg, 腦電雙頻譜指數維持在40～60。于體外循環開始前調配好藥品，烏司他丁組在體外循環預充液中加入15 000 IU/kg烏司他丁[8], 對照組加入等量生理鹽水，給藥者對藥品及分組均不知情。分別于氣管插管后即刻(T0)、停體外循環后即刻(T1)、開始關胸(T2)和術后4 h(T3)收集呼出氣冷凝液，每次收集總時間為30 min，并在標本收集15 min時采集橈動脈血標本進行血氣分析[9]。

1.3 觀察指標

記錄患者每次開始收集呼出氣冷凝液后15 min時的生命體征、吸入氣氧濃度(FiO2)、潮氣量(VT)、氣道平臺壓、氣道峰壓，計算患者氧合指數(動脈血氧分壓與FiO2的比值)、肺泡-動脈血氧分壓差[pA-a(O2)]、呼吸指數(RI); 記錄患者術中情況，包括手術時間、體外循環時間、阻斷時間、出血量和輸血量。使用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(Abcam公司)檢測8-isoPGF2α濃度。術后隨訪觀察患者術后肺部并發癥(PPCs)[10]發生情況和術后拔管時間、呼吸支持時間、重癥監護時間、住院時間。

1.4 統計學分析

采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據,P<0.05為差異有統計學意義。計量資料組間比較采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗，組內比較采用重復測量數據的方差分析或Tukey檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法檢驗。

2 結 果

2.1 一般資料比較

研究過程中，烏司他丁組中1例患者因體外循環時發生嚴重過敏反應被剔除，對照組中1例患者因復跳失敗行二次轉機、1例患者因術后24 h內行非計劃開胸探查手術被剔除。最終，烏司他丁組納入20例患者，對照組納入19例患者。2組患者基本資料(性別、年齡、身高、體質量、ASA分級、NYHA心功能分級和手術方式)比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 術中情況比較

2組患者術中情況(手術時間、體外循環時間、阻斷時間、出血量和輸血量)比較，差異無統計學意義(P>0.05), 見表2。

表2 2組患者術中情況比較

2.3 不同時點呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平比較

T0時點, 2組患者呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05); T1、T2、T3時點，烏司他丁組呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。T1、T2、T3時點，2組呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平均高于T0時點，差異有統計學意義(P<0.05)。烏司他丁組T2、T3時點呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平與T1時點比較，差異有統計學意義(P<0.05); 對照組T2時點呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平高于T1時點，差異有統計學意義(P<0.05)。2組T3時點呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平均低于T2時點，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者不同時點呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α水平比較 pg/mL

2.4 不同時點呼吸力學和肺功能相關指標比較

2組不同時點VT、氣道峰壓和氣道平臺壓比較，差異均無統計學意義(P>0.05); 烏司他丁組T1、T2、T3時點氧合指數高于對照組，T1、T2時點pA-a(O2)低于對照組, T2時點RI低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。與T0時點比較, 2組T1時點氣道峰壓下降，對照組T3時點氣道峰壓上升、T1時點氣道平臺壓下降，差異有統計學意義(P<0.05); 與T1時點比較, 2組T3時點氣道峰壓、氣道平臺壓上升，差異有統計學意義(P<0.05); 與T2時點比較, 2組T3時點氣道峰壓上升，差異有統計學意義(P<0.05)。與T0時點比較, 2組T1、T2、T3時點氧合指數均下降，T1、T2時點pA-a(O2)均上升，差異有統計學意義(P<0.05)。對照組T2時點氧合指數低于T1時點，差異有統計學意義(P<0.05)。與T1、T2時點比較，2組T3時pA-a(O2)均下降，差異有統計學意義(P<0.05)。與T0時點比較, 2組T1、T2、T3時點RI均上升，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者不同時點呼吸力學和肺功能相關指標比較

2.5 PPCs發生情況比較

烏司他丁組PPCs發生率為20.00%(4/20), 低于對照組的57.89%(11/19), 差異有統計學意義(P<0.05)。

2.6 術后情況比較

烏司他丁組患者術后氣管導管拔管時間早于對照組，重癥監護時間短于對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 2組患者呼吸支持時間、住院時間比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組患者術后情況比較[M(P25, P75)]

3 討 論

心臟手術可引發嚴重的氧化應激反應，導致器官功能障礙，其中急性肺損傷是術后嚴重并發癥之一，會顯著升高患者術后病死率，延長住院時間，并增加住院費用[2, 11]。烏司他丁可抑制多種蛋白水解酶的活性，最初主要被用于治療復發性胰腺炎，后被證實對急性循環衰竭有一定治療效果。研究[12]報道，烏司他丁能阻斷蛋白酶通路，發揮抗炎作用，并有明顯的抗氧化應激功能。雖然較多研究認為烏司他丁對多個組織器官的炎癥反應和氧化應激具有減輕作用，但目前其在胰腺炎以外的其他疾病的診治中仍應用較少。近期研究[13]發現，烏司他丁可有效預防體外循環下心臟瓣膜置換術后心肌缺血/再灌注損傷的發生，但烏司他丁對患者肺功能有無保護作用仍不明確。

呼出氣冷凝液檢測技術具有對氣道狀態無干擾、簡單無創、重復性好等優勢[14], 常被用于評估呼吸系統疾病、氣道炎癥和氧化應激程度等[6]。近年來研究[15-17]表明，檢測呼出氣冷凝液中的氣道生物標記物比檢測血清中相應指標能更加靈敏地反映呼吸系統疾病或相關并發癥情況。作為氧自由基與花生四烯酸作用時產生的過氧化物, 8-isoPGF2α在體內含量穩定，但在氧化應激反應發生時其濃度會升高，能作為評估氧化應激反應的敏感指標[18-19]。本研究團隊的前期研究[7]已經證實，體外循環下瓣膜置換術患者呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度可用于預測術后急性呼吸窘迫綜合征的發生。鑒于此，本研究以體外循環下心臟瓣膜置換術患者為研究對象，通過檢測烏司他丁作用下呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度來判斷烏司他丁對下呼吸道氧化應激的影響，并明確其對患者是否具有明顯的肺保護作用，是否不增加其他并發癥或不良反應的發生，從而為烏司他丁在心臟手術中的應用提供一定的理論依據。

本研究發現，停止體外循環后2組患者呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度較體外循環前均顯著升高，在手術結束前達峰值，術后4 h開始降低，提示手術和體外循環可激活呼吸道氧化應激反應，但患者術后能通過機體自身調節作用減輕氣道氧化應激程度。與對照組相比，烏司他丁組呼出氣冷凝液中8-isoPGF2α濃度在停止體外循環后至術后4 h期間更低，尤以術后4 h下降更明顯，提示烏司他丁對體外循環或手術應激誘導的氧化應激反應有明顯的抑制作用。停止體外循環后, 2組患者的氧合指數均顯著下降，但烏司他丁組氧合指數顯著高于對照組，表明體外循環或手術應激可致患者氧合受損，而烏司他丁的使用可使這種損傷減輕。pA-a(O2)和RI是肺損傷時肺功能的重要評價指標[20-21], 本研究發現，停止體外循環后2組患者pA-a(O2)、RI均顯著上升，但烏司他丁組pA-a(O2)、RI在體外循環結束后和開始關胸時均低于對照組，提示體外循環或手術應激可致肺通換氣功能減弱，而使用烏司他丁則可以改善這種情況。此外, 2組患者術后4 h時pA-a(O2)、RI無顯著差異，推測這可能與機體的自我修復和及時的治療有關。本研究還發現，烏司他丁組PPCs發生率顯著低于對照組，結合8-isoPGF2α濃度的變化和差異，推測抑制下呼吸道氧化應激可能是烏司他丁減少PPCs發生的機制。烏司他丁組術后拔管時間顯著早于對照組，重癥監護時間顯著短于對照組，但2組呼吸支持時間與術后住院時間無顯著差異，這可能是受脫機時機判斷標準不同、患者自動出院或樣本量較小等因素的影響。

本研究仍存在不足之處，例如樣本量不足，可能造成一定偏倚，另外呼出氣冷凝液標本采集耗時較長，其反映的是某一時間段內的氣道情況，為此本研究在采集血液標本和記錄相關參數時選擇了采集過程的中間時點，以盡量減小誤差。

綜上所述，烏司他丁可能通過減輕心臟手術患者氣道氧化應激反應而改善患者的氧合和肺功能，能減少PPCs發生，并產生肺保護作用，縮短患者術后拔管時間和重癥監護時間。