血清25-羥維生素 D和IgG4水平與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)侵蝕的關(guān)系

賀志清，來 妞，李景源

1.漢中市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科,陜西漢中 723100；2.漢中市中心醫(yī)院檢驗科,陜西漢中 723000

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種以多關(guān)節(jié)僵硬、疼痛、腫脹為主要癥狀的免疫系統(tǒng)疾病，以滑膜炎、血管翳形成、局部骨質(zhì)侵蝕、全身性骨丟失等為主要病理特征，其中骨質(zhì)侵蝕和骨丟失是造成RA患者殘疾和生活質(zhì)量下降的重要原因[1-2]。相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球RA患病率為0.5%～1.0%[3]，我國RA患病率約為0.42%，且女性約為男性的4倍[4]。受累關(guān)節(jié)邊緣骨質(zhì)侵蝕是RA患者所具有的放射學(xué)特征之一，同時其也是導(dǎo)致患者勞動力喪失和殘疾的主要原因之一[5]。通常認(rèn)為，RA患者一旦出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕等關(guān)節(jié)、骨破壞時，意味著其病理損傷已進(jìn)入不可逆階段，故做好RA骨質(zhì)侵蝕早期預(yù)防成為臨床治療的重要目標(biāo)。研究證實(shí)，破骨細(xì)胞異常分化、成熟是骨破壞的主要原因[6]。免疫球蛋白G4(IgG4)是血清水平最低的IgG亞型，其具有獨(dú)特的結(jié)構(gòu)與功能。抗原刺激所致免疫失衡可觸發(fā)RA和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等IgG4相關(guān)免疫疾病[7]。25-羥維生素D[25-(OH)D]作為維生素D的主要代謝產(chǎn)物，可在相應(yīng)羥基化酶作用下轉(zhuǎn)化為1,25-羥維生素D[1,25-(OH)D]，刺激機(jī)體骨橋蛋白、骨鈣素形成，促進(jìn)成骨細(xì)胞成熟，因此25-(OH)D水平缺乏與RA發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8-9]。雖然臨床已有研究數(shù)據(jù)證實(shí)，25-(OH)D缺乏和IgG4水平升高均與RA發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[8-10]，但尚缺少關(guān)于二者與RA患者骨質(zhì)侵蝕發(fā)生關(guān)系的報道。本研究分析了RA患者血清25-(OH)D和IgG4水平與骨質(zhì)侵蝕發(fā)生的關(guān)系，以期為RA患者不可逆性骨破壞的預(yù)防和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2018年1月至2022年1月在漢中市中醫(yī)醫(yī)院確診的203例RA患者為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)RA符合《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)近3個月內(nèi)未使用過維生素D類物質(zhì)或相似物質(zhì)；(3)未參與過類似研究；(4)精神狀態(tài)和依從性良好；(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并凝血功能障礙疾病；(2)合并骨質(zhì)疏松或其他可能引起骨質(zhì)侵蝕的疾病；(3)局部感染或骨癌等所致膝關(guān)節(jié)疼痛；(4)不能接受陽光照射下戶外活動。研究組中男68例，女135例；年齡40～75歲，平均(54.59±7.72)歲；病程6～40個月，平均(22.67±5.84)個月；受累關(guān)節(jié)4～18個，平均(9.82±2.24)個。另從同期健康體檢者中選取60例作為對照組。對照組中男23例，女37例；年齡41～73歲，平均(52.42±7.00)歲。兩組研究對象性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。納入研究對象均自愿簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1血清指標(biāo)檢測 留取研究對象空腹8 h以上的肘靜脈血3～5 mL，常溫靜置30 min，3 000 r/min離心10 min，留取上清液，用于血清指標(biāo)檢測。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清 25-(OH)D、抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體，試劑盒購自上海一研生物科技有限公司；采用雙抗體夾心法檢測血清IgG4，試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司。上述指標(biāo)檢測過程完全遵循試劑盒說明書要求。

1.2.2骨質(zhì)侵蝕檢查 研究組接受X線檢查：使用X 射線掃描儀(ANATOM A200型)對患者雙手進(jìn)行掃描，并依據(jù)檢查結(jié)果對骨質(zhì)侵蝕情況進(jìn)行分期，其中未見骨質(zhì)損傷性改變或關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松為Ⅰ期；出現(xiàn)輕度軟骨損傷，有骨質(zhì)疏松發(fā)生，伴或不伴軟骨下骨質(zhì)輕度破壞，可伴有關(guān)節(jié)活動受限，但尚未出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形為Ⅱ期；存在骨質(zhì)疏松并伴隨軟骨組織受損和明顯關(guān)節(jié)軟骨下囊樣損傷、關(guān)節(jié)脫位及間隙狹窄等為Ⅲ期；除存在Ⅱ期和Ⅲ期相關(guān)表現(xiàn)外，還出現(xiàn)纖維性或骨性強(qiáng)直為Ⅳ期。將Ⅰ期和Ⅱ期定義為無骨質(zhì)侵蝕，Ⅲ、Ⅳ期定義為骨質(zhì)侵蝕[11]。依據(jù)是否出現(xiàn)骨質(zhì)侵蝕，將研究組患者又分為無侵蝕組和侵蝕組。

2 結(jié) 果

2.1研究組、對照組血清指標(biāo)水平比較 研究組血清25-(OH)D水平低于對照組，抗CCP抗體、IgG4水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究組、對照組血清指標(biāo)水平比較

2.2對照組、無侵蝕組和侵蝕組一般資料和血清指標(biāo)水平比較 根據(jù)X線檢查結(jié)果，將研究組患者分為無侵蝕組81例和侵蝕組122例。對照組、無侵蝕組和侵蝕組性別比較，無侵蝕組和侵蝕組受累關(guān)節(jié)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；侵蝕組年齡大于無侵蝕組與對照組，病程長于無侵蝕組，血清抗CCP抗體、IgG4水平高于無侵蝕組和對照組，血清25-(OH)D水平低于無侵蝕組與對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；無侵蝕組血清25-(OH)D水平低于對照組，血清抗CCP抗體、IgG4水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 對照組、無侵蝕組和侵蝕組一般資料和血清指標(biāo)水平比較(n/n或

2.3血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4對RA患者骨質(zhì)侵蝕的預(yù)測效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4預(yù)測RA患者骨質(zhì)侵蝕的最佳截斷值分別為23.53 ng/mL、102.84 RU/mL和207.56 mg/dL，曲線下面積(AUC)分別為0.801、0.886、0.914，見圖1和表3。

圖1 血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4預(yù)測RA患者骨質(zhì)侵蝕的ROC曲線

表3 血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4對RA患者骨質(zhì)侵蝕的預(yù)測效能

2.4RA患者骨質(zhì)侵蝕發(fā)生的影響因素分析 以RA患者是否發(fā)生骨質(zhì)侵蝕為因變量(否=0，是=1)，以結(jié)果2.2中無侵蝕組和侵蝕組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量[RA患者年齡和病程以中位數(shù)為界賦值，25-(OH)D、抗CCP抗體、IgG4以最佳截斷值為界賦值；年齡<53歲=0，≥53歲=1；病程<23個月=0，≥23個月=1；25-(OH)D≥23.53 ng/mL=0，<23.53 ng/mL=1；抗CCP抗體<102.84 RU/mL=0，≥102.84 RU/mL=1；IgG4<207.56 mg/dL=0，≥207.56 mg/dL=1]，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，RA患者病程≥23個月、抗CCP抗體≥102.84 RU/mL和IgG4≥207.56 mg/dL是RA患者發(fā)生骨質(zhì)侵蝕的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，25-(OH)D≥23.53 ng/mL是RA患者發(fā)生骨質(zhì)侵蝕的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表4。

表4 RA患者骨質(zhì)侵蝕發(fā)生的影響因素分析

3 討 論

RA以對稱性全身多處關(guān)節(jié)炎為臨床特征[12]，骨質(zhì)侵蝕既是RA骨和關(guān)節(jié)損傷的主要表現(xiàn)形式，也是患者發(fā)生關(guān)節(jié)功能障礙和致殘的主要原因，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[13]。故早期預(yù)測RA骨質(zhì)侵蝕發(fā)生風(fēng)險，并在此基礎(chǔ)上及時給予干預(yù)，對于改善患者臨床治療效果，預(yù)防不良結(jié)局具有重要價值。

維生素D是骨鈣化所必需的物質(zhì)，具有維持機(jī)體鈣-磷穩(wěn)定、調(diào)節(jié)骨轉(zhuǎn)化、促進(jìn)骨形成等功效，其缺乏與自身免疫系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[14]。25-(OH)D是由維生素D經(jīng)25-羥化酶催化合成，可用于反映機(jī)體維生素D營養(yǎng)狀態(tài)，其水平與機(jī)體骨吸收指標(biāo)Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列(β-CTX)和骨形成指標(biāo)總Ⅰ型前膠原氨基端肽(tP1NP)水平呈負(fù)相關(guān)[15]。研究顯示，RA患者體內(nèi)25-(OH)D水平普遍低于健康人群，且其水平與RA疾病活動度呈負(fù)相關(guān)，可作為判斷疾病活動情況的血清指標(biāo)[16]。還有研究顯示，25-(OH)D的代謝產(chǎn)物1,25-(OH)D可通過抑制核因子-κB信號通路，加速RA大鼠軟骨細(xì)胞凋亡，恢復(fù)大鼠生理功能[17]。抗CCP抗體是RA早期診斷及預(yù)后評估的重要指標(biāo)，抗CCP抗體陽性者具有較高的骨質(zhì)侵蝕評分[18]。IgG4是一種較為獨(dú)特的抗體，抗原暴露所致機(jī)體免疫狀態(tài)失衡及抗體合成等均可觸發(fā)以血清IgG4水平明顯升高和病變組織中IgG4陽性漿細(xì)胞浸潤為特征的免疫系統(tǒng)疾病[19]。相關(guān)研究證實(shí)，血清IgG4水平升高在RA患者中十分常見，其升高可能是RA的特殊臨床表現(xiàn)，與疾病活動和高水平自身抗體密切相關(guān)，同時也是患者合并骨骼肌肉系統(tǒng)受累的危險因素[10,20]。本研究顯示，研究組血清25-(OH)D水平明顯低于對照組，抗CCP抗體和IgG4水平明顯高于對照組，與黃明德等[16]、李旭旭等[21]、王子銘等[10]的報道結(jié)果一致，提示血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4水平異常與RA發(fā)生密切相關(guān)。ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清25-(OH)D、抗CCP抗體和IgG4對RA患者發(fā)生骨質(zhì)侵蝕具有一定的預(yù)測價值，臨床可通過檢測患者血清25-(OH)D、抗CCP抗體、IgG4水平預(yù)測其骨質(zhì)侵蝕發(fā)生風(fēng)險，并及早給予干預(yù)，預(yù)防骨質(zhì)不可逆性損傷，積極改善患者預(yù)后。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病程≥23個月、抗CCP抗體≥102.84 RU/mL和IgG4≥207.56 mg/dL是RA患者發(fā)生骨質(zhì)侵蝕的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，而25-(OH)D≥23.53 ng/mL是RA患者發(fā)生骨質(zhì)侵蝕的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。

綜上所述，血清25-(OH)D、IgG4水平與RA患者骨質(zhì)侵蝕的發(fā)生密切相關(guān)，且對RA骨質(zhì)侵蝕具有潛在預(yù)測價值。