中藥直腸給藥制劑的研究進(jìn)展

趙 洋，許貴軍，蘇發(fā)麗，張 歡，呂邵娃*

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)教育部北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，黑龍江 哈爾濱 150040； 2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001）

直腸給藥是中醫(yī)的傳統(tǒng)外治方法［1］，是通過(guò)肛門(mén)將適當(dāng)?shù)乃幬锼腿肽c道以發(fā)揮療效，歷史悠久，早在《傷寒雜病論》 中便有土瓜根方、蜜煎方、大豬膽汁方等直腸給藥治療便秘的詳細(xì)描述。直到20 世紀(jì)40 年代，直腸給藥僅用來(lái)治療局部疾病［2］，通過(guò)社會(huì)醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，新劑型的發(fā)展，該給藥方式逐漸用來(lái)治療全身性疾病和各種疑難雜癥［3］。近幾年，中醫(yī)理論對(duì)中藥直腸給藥進(jìn)行總結(jié)，朱金鳳等［4］探討影響直腸給藥的因素，并根據(jù)中醫(yī)直達(dá)病所、通腑祛邪、表里同治、上病下治的治療理念用于臨床應(yīng)用研究，體現(xiàn)中醫(yī)的整體觀念和辨證論治。白思遠(yuǎn)等［5］根據(jù)“肺主氣，司呼吸，與大腸相表里” 的理念研究小兒直腸吸收利用機(jī)制并總結(jié)臨床常用治療方法。本文對(duì)中藥直腸給藥制劑常用劑型進(jìn)行整理，并檢索國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）國(guó)產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)、藥智數(shù)據(jù)庫(kù)從建庫(kù)至2021 年9月批準(zhǔn)上市的直腸給藥制劑，以及CNKI 近二十年收載的相關(guān)文獻(xiàn)，從上市品種的劑型、臨床應(yīng)用、藥理作用進(jìn)行梳理總結(jié)，對(duì)中藥直腸給藥制劑的研究進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步研究提供參考。

1 常用劑型

1.1 栓劑 栓劑又稱(chēng)“塞藥” “坐藥”，在《金匾要略》《千金方》 《證治準(zhǔn)繩方》 等巨著中均有詳細(xì)記載［6］，是直腸給藥最為廣泛的劑型。栓劑在直腸內(nèi)適宜溫度下融化成熔融狀態(tài)或溶解在分泌液中，最后藥物經(jīng)直腸黏膜吸收入血進(jìn)入體循環(huán)［7］，對(duì)于治療痔瘡、肛腸疾病術(shù)后疼痛等有明顯療效［8］。近年來(lái)，已研制出多種新型栓劑來(lái)彌補(bǔ)傳統(tǒng)栓劑易氧化、易潮解、生物利用度低等缺點(diǎn)。

1.1.1 雙層栓 雙層栓由2 層組成，其原因?yàn)棰? 種不同性質(zhì)的藥物分散于不同基質(zhì)中，從而發(fā)揮2 種藥物的作用且避免配伍禁忌；②上下層由空白基質(zhì)和含藥基質(zhì)組成，空白基質(zhì)可防止藥物向上擴(kuò)散，減少藥物不良反應(yīng)，提高生物利用度；③上下層分別由同一種藥物分散于不同基質(zhì)中組成，可具有速釋和緩釋的作用。如雷公藤雙層栓［9］、兒黃緩釋雙層栓［10］。

1.1.2 中空栓 中空栓外層為基質(zhì)，中心則為液態(tài)或固態(tài)的藥物［11］。當(dāng)中空栓進(jìn)入直腸后，外殼基質(zhì)破裂，藥物一次性釋放于體內(nèi)，可避免空氣的潮解和氧化，改善普通栓劑的穩(wěn)定性，具有生物利用度高、起效快的特點(diǎn)［12］。如紅藤中空栓［13］、枳樸中空栓［14］、痔舒寧中空栓［15］、穿琥寧中空栓［16］等。

1.1.3 泡騰栓 泡騰栓由于加入了發(fā)泡劑，又稱(chēng)產(chǎn)氣栓，發(fā)泡劑產(chǎn)生的泡騰作用使進(jìn)入體內(nèi)的藥物加速釋放，從而迅速分布滲透到陰道、直腸黏膜皺襞［17］，主要用于陰道給藥。直腸給藥主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎［18］、內(nèi)痔、外痔、混合痔等。

1.1.4 緩控釋栓 緩控釋制劑是一種長(zhǎng)效制劑，用藥后在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用從而延長(zhǎng)藥效［19］，包括微囊栓、凝膠栓、滲透泵栓。微囊栓首先將藥物制成微囊，再與基質(zhì)混合制成栓劑，具有微囊和栓劑的雙重優(yōu)勢(shì)，可以通過(guò)調(diào)整藥物與微囊的比例從而減少血藥濃度過(guò)高引起的毒副作用，提高藥物穩(wěn)定性［20］。凝膠栓具有緩釋作用，在體內(nèi)吸水膨脹，柔軟且富有彈性，多用于陰道給藥，如蛇床子素水凝膠栓［21］。滲透泵栓由4 個(gè)部分組成，分別為控釋膜、滲透促進(jìn)層、隔離層、藥物貯庫(kù)層［22］，進(jìn)入體內(nèi)后，水透過(guò)控釋膜到達(dá)滲透促進(jìn)層，從而對(duì)隔離層產(chǎn)生壓力，藥物分子則從微孔中滲透出來(lái)發(fā)揮作用，可維持較長(zhǎng)時(shí)間的藥效。

1.2 灌腸劑 灌腸劑是指將中草藥或中成藥制成液體通過(guò)肛門(mén)灌入直腸的制劑，符合中醫(yī)辨證要求，可根據(jù)病情變化，隨癥加減［23］。早期多使用灌腸劑來(lái)治療便秘［24-25］，后期由于其使用體積過(guò)大、操作不便等缺點(diǎn)，就研制出微型灌腸劑使用，其體積小、吸收迅速、使用方便且無(wú)創(chuàng)傷性和排便感，尤其適合小兒用藥。王叢禮等［26］將100 例哮喘兒童分為對(duì)照組和治療組，對(duì)照組患者采用吸入劑常規(guī)治療，治療組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)用寧嗽二號(hào)微型灌腸劑，結(jié)果顯示，治療組患者總有效率為96%，明顯高于對(duì)照組。

1.3 軟膏劑 中藥軟膏劑早在《山海經(jīng)》 便有記載［27］，以“油膏” “藥膏” 命名，具有柔軟、潤(rùn)滑、使用方便等優(yōu)點(diǎn)［28］。黃曉明等［29］采用中藥軟膏治療直腸脫垂術(shù)后并發(fā)癥，結(jié)果顯示，采用中藥軟膏納肛治療后可有效緩解患者肛門(mén)下墜、水腫等并發(fā)癥。曹軍鋒等［30］治療肛腸術(shù)后并發(fā)癥，對(duì)照組患者術(shù)后常規(guī)填塞凡士林紗條，治療組患者在此基礎(chǔ)上擠入龍珠軟膏，結(jié)果顯示，治療組患者總有效率為95.56%，對(duì)照組為72.22%，用藥第3、7 天，治療組患者疼痛、便秘等癥狀均較對(duì)照組減輕。

1.4 凝膠劑 凝膠劑作為一種新劑型，可直接作用于病變腸黏膜，從而提高局部藥物濃度。近年來(lái)，溫敏型凝膠劑是研究熱點(diǎn)，其具有較好的穩(wěn)定性、吸水性、溶脹性、生物相容性［31］，受到環(huán)境溫度改變時(shí)體積發(fā)生變化，可防止藥物外滲，發(fā)揮緩釋作用［32］。朱鐵梁等［33］研究發(fā)現(xiàn)，黃芩苷原料藥和黃芩苷溫敏凝膠120 min 體外釋藥速率分別為52.61%、78.06%，由此可知，黃芩苷溫敏凝膠可提高釋藥速率。薛棱芬等［34］通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證直腸溫敏凝膠能在體內(nèi)滯留6 h 以上并可持續(xù)釋放藥物治療潰瘍性結(jié)腸炎。

1.5 注射劑 中藥直腸注射療法在治療直腸黏膜脫垂、直腸前突有很好的的療效，其原理是通過(guò)注射液將分離的直腸黏膜與肌層黏連固定［35］，從而發(fā)揮作用。陳智強(qiáng)［36］在治療組患者肛門(mén)脫出的直腸黏膜下層與肌肉之間進(jìn)行中藥點(diǎn)狀注射，后用紗布包固定，對(duì)照組患者采用常規(guī)手術(shù)治療，結(jié)果顯示，治療組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組。魏巍［37］使用消痔靈注射液固脫療法，分別在患者直腸前壁、截石位1～2 點(diǎn)及10～11 點(diǎn)進(jìn)行注射并充分按摩，結(jié)果顯示，總有效率為96.67%，患者的直腸前突深度、排便困難情況得到改善。

1.6 泡沫氣霧劑 泡沫氣霧劑又名氣霧乳劑，是在藥物溶液和拋射劑混合物在乳化劑的共同條件下所形成的乳油型氣霧劑，具有泡沫分散均勻、范圍廣、附著性強(qiáng)且穩(wěn)定性好，便于黏膜吸收等優(yōu)點(diǎn)。杜書(shū)君［38］設(shè)計(jì)靶向泡沫氣霧劑通過(guò)直腸給藥來(lái)治療結(jié)腸炎，結(jié)果顯示，該劑型直腸給藥后藥物在結(jié)腸的聚集程度明顯高于灌胃給藥，且療效顯著。

1.7 直腸膠囊劑 由于某些藥物具肝腎毒性，故藥量要求嚴(yán)格，而栓劑不易分劑量，采用直腸膠囊劑即可靈活控制藥量，又可節(jié)省栓劑成本。許崇偉等［39］將前列腺痛患者隨機(jī)分為A、B、C 組，分別采用口服酚芐明、口服酚芐明聯(lián)合熱水坐浴后直腸給云南白藥膠囊、單用云南白藥膠囊方法進(jìn)行治療，結(jié)果顯示，A、B、C 組患者總有效率分別為70.5%、88.7%、72.7%，云南白藥直腸給藥較口服酚芐明療效更好。徐建升等［40］采用口服疏肝通淋湯配合消癃通閉膠囊直腸給藥來(lái)治療67 例慢性前列腺疼痛患者，總有效率為97.01%，療效顯著。

2 用于中藥直腸給藥的上市制劑

2.1 品種數(shù)量 以“中成藥” “栓劑” “直腸給藥” “灌腸劑” 等為關(guān)鍵詞檢索NMPA 國(guó)產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)、藥智網(wǎng)中藥方劑數(shù)據(jù)庫(kù)、藥品說(shuō)明書(shū)數(shù)據(jù)庫(kù)、CNKI，并使用Excel軟件對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的藥品進(jìn)行篩選。截至2021 年9 月底，NMPA 國(guó)產(chǎn)藥品數(shù)據(jù)庫(kù)中總計(jì)有150 043 種中藥批準(zhǔn)文號(hào)，中藥直腸給藥制劑共有52 種，85 種批準(zhǔn)文號(hào)，占國(guó)產(chǎn)藥品中藥批準(zhǔn)文號(hào)總數(shù)的0.06%。其中多家企業(yè)生產(chǎn)的品種有8 種，獨(dú)家企業(yè)生產(chǎn)品種共44 種，見(jiàn)表1。其中占有市場(chǎng)率較大的栓劑為“痔瘡栓” “雙黃連栓” “盆炎清栓”。

表1 NMPA 批準(zhǔn)上市的直腸給藥制劑

2.2 臨床應(yīng)用 對(duì)所列的52 種品種的主治病癥進(jìn)行歸類(lèi)，直腸給藥上市制劑多用于肛腸疾病，共34 種，占總數(shù)的65.38%，大多用于治療痔瘡以及肛門(mén)濕疹等病癥。用于治療男科疾病的品種共5 種，占9.62%，主要治療前列腺方面的疾病。婦科、兒科、泌尿系統(tǒng)疾病品種均為3 種，占5.77%。剩余則為治療神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、驅(qū)蟲(chóng)、發(fā)熱的藥物，共占7.7%，見(jiàn)表1、圖1。

圖1 直腸給藥中成藥的臨床應(yīng)用情況

2.3 劑型種類(lèi) 目前，NMPA 批準(zhǔn)上市的直腸給藥制劑的種類(lèi)中現(xiàn)代創(chuàng)新劑型較少，主要為傳統(tǒng)的栓劑、軟膏劑。其中栓劑占比最大，占總數(shù)的57.7%，軟膏劑則占總數(shù)的26.9%，由于傳統(tǒng)的灌腸劑用藥時(shí)麻煩不便，則上市品種較少，只有4 種，占總數(shù)的7.7%，見(jiàn)圖2。

圖2 直腸給藥中成藥的劑型分布情況

2.4 用藥說(shuō)明 上市的中藥直腸給藥制劑中均有明確的用法用量及規(guī)格說(shuō)明，在52 種中成藥中共有24 種標(biāo)有明確的不良反應(yīng)說(shuō)明，14 種未體現(xiàn)用藥禁忌說(shuō)明，在用藥注意事項(xiàng)說(shuō)明中除復(fù)方大青葉栓、導(dǎo)便栓、普濟(jì)痔瘡栓、小兒清熱化痰栓、京萬(wàn)紅痔瘡膏、結(jié)腸寧這6 種藥品之外其他均有詳細(xì)的介紹。關(guān)于特殊用藥人群的研究中，共有14 種藥品明確標(biāo)明孕婦或哺乳期婦女禁用或慎用，11 種藥品體現(xiàn)兒童及老年人用藥說(shuō)明。關(guān)于藥理毒理學(xué)方面，只有14種藥品展示其相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究。

2.5 藥材使用頻率統(tǒng)計(jì) 在52 種直腸給藥中成藥中，共使用中藥飲片134 種，多為清熱燥濕、解毒止痛、疏散風(fēng)熱、瀉下攻擊、收濕斂瘡藥。其中23 種處方中均有冰片，占總數(shù)的43.40%，其次是大黃24.53%，五倍子17.19%，金銀花16.98%，麝香、地榆、黃柏、丹參、牛黃、連翹、熊膽粉、苦參應(yīng)用頻率均在10%以上。冰片具有清熱止痛、消腫生肌的功效，又是一種有效的透皮促進(jìn)劑，且具有抗菌作用，能有效緩解局部血管反應(yīng)、水腫癥狀和局部發(fā)炎等，在慢性痔瘡、肛裂、肛瘺的術(shù)后創(chuàng)面愈合等方面也有較好的臨床效果，冰片對(duì)于治療肛腸科疾病有很好的應(yīng)用前景［41］，見(jiàn)表2。

表2 直腸給藥中成藥用藥頻率

3 中藥直腸給藥的藥理作用

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為直腸給藥分為局部治療作用和全身治療作用。局部治療是指藥物經(jīng)肛門(mén)給藥后在病灶處維持較高的濃度，從而發(fā)揮療效。全身治療是指給藥后，藥物被直腸壁豐厚的毛細(xì)血管、淋巴管消化吸收后流入循環(huán)系統(tǒng)。研究表明，直腸給藥可通過(guò)3 條途徑作用至全身［42-43］，分別為①藥物被直腸黏膜吸收后通過(guò)直腸上靜脈，經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟代謝再進(jìn)行體循環(huán)；②通過(guò)直腸中、下及肛管靜脈，繞過(guò)肝臟進(jìn)入體循環(huán)，該途徑占50%～70%；③直接通過(guò)淋巴系統(tǒng)吸收。由于直腸給藥不經(jīng)胃和小腸，故減少因胃酸、酶等因素對(duì)藥物造成的損壞，并能緩解藥物本身對(duì)患者胃壁的刺激性，即能增強(qiáng)療效，又能提高患者對(duì)治療的接受度。近年來(lái)，很多研究還圍繞直腸內(nèi)給藥制劑中的藥動(dòng)學(xué)、代謝組學(xué)等方面展開(kāi)探索，獲得一定程度的應(yīng)用進(jìn)展。

厲將斌等［44］分別采用灌胃給藥、直腸給藥這2 種途徑給予家兔前列腺栓，并觀察小檗堿的血藥濃度，結(jié)果顯示，直腸給藥的家兔有效物質(zhì)吸收快、達(dá)峰時(shí)間短，與灌胃給藥相差5～6 倍，且血藥濃度和靶器官藥物濃度與灌胃給藥相比最高相差十余倍，提示不同給藥方式對(duì)藥物生物利用度的影響不同，直腸給藥可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，直接進(jìn)入血液循環(huán)，從而提高藥效，為該藥物的最佳給藥途徑提供藥動(dòng)學(xué)依據(jù)。黃紹平等［45］研究發(fā)現(xiàn)，分別在兒童患者肛門(mén)內(nèi)5、10 cm 處直腸灌注安定藥液，結(jié)果顯示，在肛門(mén)5 cm處給藥的兒童患者血藥濃度在7 min 時(shí)達(dá)（6.3±0.5）ng／L，平均達(dá)峰時(shí)間為（0.32±0.09）h；而在肛門(mén)10 cm處給藥的兒童患者血藥濃度在30 min 時(shí)才達(dá)（5.8±1.9）ng／L，平均達(dá)峰時(shí)間為（1.13±0.11）h，提示藥物的生物利用度與直腸用藥部位有密切的聯(lián)系，這與直腸的生理解剖結(jié)構(gòu)相關(guān)，肛門(mén)5 cm 處肛管黏膜較厚且血管豐富，主要經(jīng)直腸下靜脈繞過(guò)肝臟，直接進(jìn)入體循環(huán)，快速分布，而肛門(mén)10 cm處藥物經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，經(jīng)代謝后才分布全身。通過(guò)藥動(dòng)學(xué)研究可以闡明和完善其作用機(jī)制，并通過(guò)人體血藥濃度的檢測(cè)來(lái)制定科學(xué)的給藥方案，為后期大規(guī)模臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。

由于中藥復(fù)方組分復(fù)雜，藥效物質(zhì)不夠明確，分子機(jī)制尚不清楚，故近年來(lái)從藥物代謝組學(xué)的新視角出發(fā)進(jìn)一步探究經(jīng)直腸給藥治療疾病的深層微觀機(jī)制。芍藥甘草湯作為著名傳統(tǒng)方劑，對(duì)炎癥后腸易激綜合征大鼠腹瀉腹痛癥狀具有改善作用，武蓓等［46］通過(guò)采用芍藥甘草湯灌腸法對(duì)炎癥后腸易激綜合征大鼠進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果顯示，芍藥甘草湯可以改善炎癥后腸易激綜合征大鼠14 種差異代謝物的變化，其機(jī)制可能與嘧啶代謝、嘌呤代謝、三羧酸循環(huán)代謝等通路有關(guān)。趙亮娟等［47］研究發(fā)現(xiàn)，采用中藥方劑灌腸法治療腦卒中相關(guān)性肺炎，大鼠血清中共22 種細(xì)胞內(nèi)源性生物標(biāo)志物濃度發(fā)生變化，大多與體內(nèi)花生四烯酸代謝、脂質(zhì)代謝紊亂以及能量代謝紊亂有關(guān)，表明中藥灌腸能緩解大鼠腦、肺組織炎癥反應(yīng)，促使其神經(jīng)功能恢復(fù)正常。通過(guò)藥物代謝組學(xué)研究可確定中藥復(fù)方真正入血發(fā)揮作用的成分，并且為中藥直腸給藥治療疾病的潛在分子機(jī)制研究和相關(guān)生物標(biāo)志物探索提供新的思路。

4 結(jié)語(yǔ)與展望

直腸給藥是一條重要且有效的給藥途徑，具有操作簡(jiǎn)單、提高藥效、適用范圍廣泛等優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用前景十分樂(lè)觀。但直腸給藥的不穩(wěn)定性、局部刺激性、不適感、藥物滲透等缺點(diǎn)，使其應(yīng)用受到限制。中藥直腸給藥制劑的研究和應(yīng)用過(guò)程仍存在一些問(wèn)題亟待關(guān)注與解決。

4.1 新制劑技術(shù)須加快推廣 我國(guó)上市直腸給藥劑型方面仍以傳統(tǒng)的栓劑、灌腸劑、軟膏劑等為主，應(yīng)更加注重新制劑技術(shù)的發(fā)展。可采用納米［48-49］、微囊化［50］、3D 打印［51］、自微乳給藥系統(tǒng)［52］、脂質(zhì)體［53］等新型緩控釋技術(shù)，以及高分子材料將藥物制成緩控釋制劑、靶向制劑等，從而克服藥物生物利用度低，降低初始突發(fā)效應(yīng)，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，對(duì)直腸給藥新劑型的研究有推動(dòng)作用，但大多數(shù)研究仍停留在實(shí)驗(yàn)階段，距離上市仍有距離，故應(yīng)加快科研成果轉(zhuǎn)化力度。

4.2 相關(guān)藥物基礎(chǔ)性研究亟待加強(qiáng) 目前，由于傳統(tǒng)觀念的影響，我國(guó)直腸給藥制劑的開(kāi)發(fā)還具有一定的上升空間，NMPA 批準(zhǔn)上市的直腸給藥制劑在品種、劑型、疾病等方面還無(wú)法滿足臨床要求。某些藥物信息不完善，缺乏藥物不良反應(yīng)、禁忌說(shuō)明、注意事項(xiàng)等必要的用藥信息，且缺少藥理毒理學(xué)、特殊人群用藥說(shuō)明，無(wú)法完全確定該藥物本身的安全性，給患者用藥帶來(lái)不便。故應(yīng)逐步加強(qiáng)相關(guān)藥物的基礎(chǔ)性研究，完善用藥信息，要求既能保證藥品質(zhì)量，又能確保藥效及臨床用藥安全，這對(duì)直腸給藥制劑的發(fā)展有著至關(guān)重要的意義。

4.3 生物藥劑學(xué)研究任務(wù)艱巨 直腸給藥制劑多為復(fù)方，藥品成分間的相互作用、用量、提取制備方式等因素對(duì)直腸給藥效果的影響尚缺乏深入的臨床藥劑學(xué)研究。當(dāng)前，大多直腸給藥制劑研究的深度停留在簡(jiǎn)單的有效性考察，很多有效藥物的作用靶點(diǎn)、作用機(jī)制、體內(nèi)代謝規(guī)律不明，故臨床應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對(duì)中藥復(fù)方及其有效活性物質(zhì)等靶點(diǎn)、生物藥劑學(xué)、藥動(dòng)學(xué)的研究，以便為局部病變及全身組織病變等綜合防治研究提出更安全更可靠的有效治療方法。