復方板藍根利咽顆粒防潮制粒工藝優化

張東元，張青鈴，羅友華*，楊 輝，劉曉娟，許光輝*，黃亦琦

（1.福建中醫藥大學藥學院，福建 福州 350122； 2.廈門市健康醫療大數據中心，廈門市醫藥研究所，廈門市天然藥物研究與開發重點實驗室，福建 廈門 361008）

表征藥物吸濕性強弱的指標有臨界相對濕度（CRH）、平衡含水率、吸濕率、吸濕等溫曲線、吸濕動力學曲線等［1-3］。本研究擬建立吸濕等溫曲線下面積（AUHIC）數字化表征和評價藥物吸濕性的強弱，以2020 年版《中國藥典》 顆粒劑水分限度為含水率代入吸濕等溫曲線模型，計算產品內包裝的微環境允許的限度相對濕度（LRH），以限度相對濕度指導藥品內包材的選擇比臨界相對濕度更具準確性和客觀性。

課題組前期測定乳糖、蔗糖粉、葡萄糖、糊精、麥芽糊精、多孔淀粉、可溶性淀粉、玉米淀粉、預膠化淀粉、羧甲淀粉鈉、速崩王等輔料的吸濕等溫曲線下面積，結合輔料本身吸濕等溫曲線下面積、產品口感、輔料價格等因素，進一步比較乳糖、蔗糖粉、糊精、麥芽糊精分別與復方板藍根利咽顆粒浸膏混合干燥后的干膏粉的吸濕等溫曲線下面積，最終確定吸濕等溫曲線下面積最小的乳糖、糊精作為復方板藍根利咽顆粒的防潮制粒工藝優化的防潮輔料［4］。本研究探討干法［5］、濕法擠出、流化床3 種制粒工藝路線對復方板藍根利咽顆粒吸濕的影響，以期為其防潮制粒工藝優化提供依據。

1 材料

9146MBE 型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海博訊實業有限公司）；XS205 型電子天平（十萬分之一，瑞士Mettler-Toledo 公司）；LRH-150B 型生化培養箱（廣東粵華醫療器械廠有限公司）；SKY-211B 型恒溫培養震蕩器（上海蘇坤實業有限公司）；DPL-ⅡA 型多功能制粒制丸包衣機（重慶精工制藥機械有限責任公司）；Mini-DC 型干法制粒機（深圳市信宜特科技有限公司）；TG-1AW 型工業冷水機（東莞市泰格冷熱設備有限公司）；SCR5XA-8 型渦旋式空氣壓縮機（上海斯可絡壓縮機有限公司）。

復方板藍根利咽顆粒浸膏粉由廈門市醫藥研究所制劑室提供。五氧化二磷（批號20171017）、醋酸鉀（批號20170527）、氯化鎂（批號20180227）、碳酸鉀（批號20171024）、氯化鈉（批號20171030）、硫酸銨（批號20180110）、無水乙醇（批號20190531）（分析純，國藥集團化學試劑有限公司）；溴化鈉（批號201702011，汕頭市西隴化工廠有限公司）；碘化鉀（批號20170806，廣東汕頭北寧化工廠）；硝酸鉀（批號F20120712，國藥集團化學試劑上海有限公司）。乳糖（200 目，批號202005009，江蘇道寧藥業有限公司）；糊精（批號20200319，安徽山河藥用輔料股份有限公司）。

2 方法與結果

2.1 制粒工藝 處方比例見表1。

表1 制粒工藝處方比例

2.1.1 干法制粒 按表1 稱取各物料，采用干法制粒機制粒，設定參數為送料轉速100 r／min，壓輥轉速4 r／min，壓輥壓力12 167～12 560 N，一級制粒轉速40 r／min，二級制粒轉速200 r／min，過1、5 號篩，取過1 號篩而不過5 號篩的顆粒密封防潮。

2.1.2 濕法擠出制粒 按表1 稱取各物料，加入90%乙醇適量攪勻，使其達到“握之成團，觸之即散” 的狀態，用1 號篩擠出制粒，在70 ℃下干燥，過1、5 號篩，取過1 號篩而不過5 號篩的顆粒密封防潮。

2.1.3 流化床制粒 按表1 稱取各物料，采用多功能制粒制丸包衣機進行流化床制粒，設定參數為加熱溫度80 ℃，進風溫度50～55 ℃，物料溫度30～33 ℃，風機頻率8～50 Hz，霧化空氣壓力0.05～0.1 MPa，蠕動泵轉速8～26 r／min，其他參數見表2，干燥后過1、5 號篩，取過1 號篩而不過5 號篩的顆粒密封防潮。由表2 可知，為了提高制粒效果，不同物料的加熱溫度、風機頻率等參數在制粒過程中要根據物料沸騰狀態及時作相應調整，同時應密切關注物料沸騰狀況以防止踏床。

表2 流化床制粒工藝參數

2.1.4 結果分析 表1 顯示，流化床制粒時合格顆粒得率最低，這是因為物料量相對較少，部分被粘附在流化床設備的捕集袋上。另外，流化床制粒時會有較多物料粘附到集粉布袋上，導致損失較大，故所用顆粒的物料總重需大于干法制粒和擠出制粒的總重。

2.2 含水率測定

2.2.1 初始含水率 按照2020 年版《中國藥典》 四部0832 法［6］，將2 g 左右顆粒鋪在105 ℃已干燥至恒重的扁稱量瓶中，平行2 份，精密稱定干燥前初始質量，打開瓶蓋，在105 ℃烘箱中干燥5 h，蓋好瓶蓋，移到底部放有硅膠的玻璃干燥器中冷卻30 min，精密稱定質量，繼續在105 ℃下干燥1 h，冷卻30 min 后精密稱定質量，直到連續2 次稱定質量的差異不超過5 mg 為止，計算初始含水率，公式為初始含水率＝ ［（干燥前初始質量－干燥合格后質量）／干燥前初始質量］×100%，結果見表3。

2.2.2 120 h 含水率 將底部放有P2O5粉末、CH3COOK飽和溶液、MgCl2飽和溶液、K2CO3飽和溶液、NaBr 飽和溶液、KI 飽和溶液、NaCl 飽和溶液、（NH4）2SO4飽和溶液、KNO3飽和溶液、純化水的10 個玻璃干燥器放入25 ℃生化培養箱中24 h，干燥器相對濕度分別為6.0%、22.5%、32.8%、43.2%、57.6%、68.9%、75.3%、81.0%、92.5%、100.0%，放入編好序號的開蓋稱量瓶，放置24 h，將約1 g 顆粒放入稱量瓶底部并鋪平，平行2份，精密稱定質量后再分別放入相應的玻璃干燥器內（稱量瓶蓋打開），于0、24、48、72、96、120 h 精密稱定質量，計算在6.0%～100.0%相對濕度下各時間點含水率，公式為含水率＝ ［（初始質量×初始含水率＋吸濕后質量-吸濕前質量）／吸濕后質量］×100%，結果見表3。由此可知，3 種制粒工藝所得顆粒的初始含水率為1.44%～4.12%，均符合2020 年版《中國藥典》 中藥顆粒劑8.0%的水分限度，其中干法糊精顆粒初始含水率最高，這是因為糊精本身含水率較高（6.71%），與含水率較低（1.81%）的干膏粉按比例混勻干法制粒后未干燥所致。

表3 初始含水率及6.0%～100.0%相對濕度下120 h 含水率測定結果（n＝2）

2.2.3 小結 在溫度25 ℃、相對濕度6.0%～100.0%下，120 h 含水率為0.58%～39.15%。除了6.0%相對濕度下的擠出工藝和100.0%相對濕度下的干法工藝路線外，在輔料用量比例、制粒工藝路線、顆粒存放相對濕度和時間均相同的情況下，含水率依次為含糊精顆粒＞含乳糖顆粒。

2.3 吸濕平衡時間測定 按“2.2.2” 項下方法測定顆粒平均吸濕速率，公式為平均吸濕速率＝（吸濕后質量－吸濕前質量）／（吸濕前質量×吸濕時間）。按照2020 年版《中國藥典》 四部0831 干燥失重測定法恒重的標準，當1 g 顆粒的平均吸濕速率不高于0.3 mg／h 時判斷為吸濕平衡，此時即為吸濕平衡時間，結果見表4。

表4 吸濕平衡時間測定結果（n＝2）

由此可知，3 種制粒工藝所得顆粒在相對濕度6.0%～81.0%下120 h 內吸濕均達平衡，而在92.5%、100.0% 相對濕度下均未平衡。2020 年版《中國藥典》 “9103 藥物引濕性試驗指導原則” 的測定方法是將藥物在（25±1）℃、相對濕度（80±2）%下測定24 h 吸濕增重率，但表4 顯示在相對濕度81.0%下24 h 內顆粒吸濕未達平衡，故藥典方法只是初步比較藥物吸濕性強弱，不一定是吸濕平衡的最終結果。另外，藥典中的24 h 吸濕增重百分率還受藥物初始含水率高低的影響，即當同一藥物初始含水率較高時，所測結果反而會更小。

2.4 吸濕動力學曲線繪制及模型擬合

2.4.1 吸濕動力學曲線 以吸濕時間為橫坐標，含水率為縱坐標繪制顆粒在溫度25 ℃、相對濕度68.9%下的吸濕動力學曲線，結果見圖1。由此可知，顆粒含水率在0～24 h快速升高，之后趨勢變緩。

圖1 復方板藍根利咽顆粒吸濕動力學曲線

2.4.2 模型擬合 采用OriginPro8 軟件，以表5 模型［7-8］對顆粒在溫度25 ℃、相對濕度68.9%下的吸濕動力學曲線進行擬合，結果見表6，指標表達式為，其中Xi為實驗值，Xp為預測值，為平均平衡含水率，n為實驗數據個數，q為模型自變量個數。

表5 吸濕動力學曲線擬合模型

由表6 可知，最優模型為SWeibull2（干法乳糖顆粒、流化乳糖顆粒、干法糊精顆粒）、雙指數（擠出糊精顆粒、流化糊精顆粒）、SWeibull1（擠出乳糖顆粒），即以威布爾分布為主。

表6 吸濕動力學曲線最優模型及參數測定結果

2.5 吸濕等溫曲線模型擬合及吸濕等溫曲線下面積計算 以水分活度（相對濕度／100，本實驗中為0.06～1.00）為橫坐標，含水率為縱坐 標，選擇表7 模型［9］，按“2.4.2” 項下方法采用OrignPro8 軟件擬合顆粒吸濕等溫曲線模型，并計算其吸濕等溫曲線下面積，結果見表8。由此可知，3 種制粒工藝所得顆粒的最優模型均為Peleg。

表7 吸濕等溫曲線擬合模型

為了提高吸濕等溫曲線下面積可靠性，本實驗根據表4結果選擇吸濕均已達平衡、水分活度在0.06～0.81 之間的吸濕等溫曲線下面積來評價顆粒吸濕性強弱。表8 顯示，吸濕等溫曲線下面積依次為干法糊精顆粒＞流化糊精顆粒＞擠出糊精顆粒＞擠出乳糖顆粒＞干法乳糖顆粒＞流化乳糖顆粒，可知較好的防潮制粒工藝為吸濕等溫曲線下面積較小、以乳糖為輔料的流化床制粒或干法制粒。

表8 吸濕等溫曲線最優模型及吸濕等溫曲線下面積測定結果

2.6 臨界相對濕度測定 對顆粒吸濕等溫曲線左右側各5 個點進行直線模型擬合，計算2 條直線方程交點的橫坐標值，即為臨界相對濕度［10］，再依據2020 年版《中國藥典》四部顆粒劑的水分限度值（8.0%），計算各顆粒含水率達到該水分限度值時的相對濕度。同時，按顆粒最優吸濕等溫曲線方程計算在溫度25 ℃、相對濕度100.0%下的最高含水率，與同等條件下放置120 h 的實測含水率進行比較，結果見表9。

表9 臨界相對濕度、限度相對濕度、含水率測定結果

由此可知，臨界相對濕度依次為擠出糊精顆粒＞干法糊精顆粒＞干法乳糖顆粒＝流化糊精顆粒＝擠出乳糖顆粒＞流化乳糖顆粒，表明不同顆粒在高于其臨界相對濕度時吸濕速率均加快，但無法準確量化其吸濕性強弱；限度相對濕度依次為干法乳糖顆粒＞流化乳糖顆粒＞擠出乳糖顆粒＞擠出糊精顆粒＞干法糊精顆粒＞流化糊精顆粒，與吸濕等溫曲線下面積結果基本一致；不同顆粒含水率的預測值與實測值比值為1.00～1.03，即兩者很接近，表明Peleg 模型擬合度良好，預測性理想。

3 討論

考慮到模型“擬合良度” 與“預測可靠度”，本研究中相關系數（R2）越接近于1、殘差平方和（RSS）越接近于0、赤池信息量準則（AIC）值越小，表示模型擬合效果越好［11-13］。從本研究100.0%相對濕度下含水率預測值、實測值比較可見，Peleg 模型對6 個復方板藍根利咽顆粒的吸濕等溫曲線擬合良好，該模型與多項研究結果一致［14-15］。

藥物吸濕性的影響因素包括自身內因和環境外因［16］。為提高中藥制劑的防潮性能，學者已開展制劑防潮工藝和輔料的優化研究［17-20］。由表3 可知，在輔料品種、比例、制粒路線、顆粒存放時間均相同時，復方板藍根利咽顆粒存放在不同相對濕度點下的含水率大小無規律可循，說明在不同相對濕度點下其吸濕性強弱是不同的。因此，為了尋找更科學穩定的吸濕性強弱表征參數，本研究建立吸濕等溫曲線下面積法以數字化綜合表征物質吸濕性的強弱，為中藥制劑防潮工藝和輔料優化提供參考。

本研究發現，應使內包材的密封微環境在25 ℃的相對濕度控制在表9 的限度相對濕度之下，才能確保內包物料復方板藍根利咽顆粒的水分不超標。由表9 可知，6 種復方板藍根利咽顆粒的臨界相對濕度均大于其限度相對濕度，因此，采用藥品的限度相對濕度值優化防潮性能良好的藥品內包材具有更精準的指導意義。