圍術期使用類固醇激素治療ACDF術后吞咽困難：一項系統回顧和薈萃分析

徐憶純，楊 歡，沈江華，白向榮，張 蘭，褚燕琦*

0 引言

頸椎前路椎間盤切除融合術(Anterior cervical discectomy and fusion，ACDF)是治療頸椎神經根病、脊髓病和畸形最常見、最有效的手術形式之一，通?？色@得良好的療效[1-2]。ACDF也會引起較多的并發癥，包括吞咽困難、椎前軟組織腫脹(Prevertebral soft tissue swelling，PSTS)、食管穿孔、感染等，其中吞咽困難是最常見的并發癥[3-4]。為了降低炎癥和吞咽困難的發生率，臨床上經常局部使用類固醇激素或靜脈注射類固醇激素。在其他疾病治療中，類固醇給藥已被用于減少神經刺激和軟組織腫脹。近年來，針對使用類固醇激素能否減少ACDF術后軟組織腫脹和吞咽困難的研究不斷增多[5-6]。為了得出清晰統一的結論，我們利用現有的最佳公開證據，對隊列研究和隨機對照研究(Randomized controlled trial，RCT)進行系統綜述和薈萃分析,旨在闡明ACDF圍術期使用類固醇激素能否改善吞咽困難。

1 資料和方法

1.1 檢索方法 以“頸椎融合術”、“頸椎前路手術”、“頸椎前路椎間盤切除融合術”、“糖皮質激素”、“皮質類固醇激素”等為中文檢索詞，以“anterior cervical discectomy and fusion”、“cervical fusion”、“steroid”、“corticosteroids”、“methylprednisolone”、“dexamethasone”等為英文檢索詞，檢索了PubMed、Embase、Elsevier、中國知網、萬方等數據庫(截至2022年3月)，收集ACDF圍術期使用類固醇激素治療吞咽困難的隊列研究和RCT。

1.2 納入標準 ①在國內外學術期刊公開發表，語言是中文和英文；②研究設計：包括RCT和隊列研究；③人群：進行ACDF手術的頸椎病患者；④干預措施：圍術期局部或全身使用類固醇激素；⑤對照措施：安慰劑或不使用類固醇激素；⑥主要觀察指標：吞咽困難的改善情況；⑦次要觀察指標：椎前軟組織腫脹(PSTS)的改善情況、手術后住院時間。

1.3 排除標準 ①文中涉及數據不全，不滿足本薈萃分析的需求；②綜述、案例報道、信件、會議論文、社會評論；③重復研究和數據。

1.4 文獻篩選與資料提取 根據納入和排除標準，由2位研究者分別獨立篩選文獻，若有分歧，與第3位研究者討論后確定。提取的數據包括第一作者、發表時間、研究設計、患者數量、納入/排除標準、類固醇激素給藥方案、手術名稱、評價工具、隨訪時間點、吞咽困難改善情況、PSTS改善情況、對融合率的影響。

1.5 納入研究的質量評價 根據Cochrane協作系統評價標準[6]評估以下方面的偏倚風險：隨機序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲法、結果評估盲法、結局數據的不完整、選擇性報告和其他偏倚。每個結果都分為低風險、高風險或風險不明確。2位研究者獨立評估偏倚風險，并在必要時通過討論或與第3位研究者共同解決分歧。

1.6 統計學處理 使用軟件程序RevMan5.3版對所有納入數據進行薈萃分析。采用Q檢驗法對統計數據進行異質性檢驗，使用I2定量評估異質性。如果異質性檢測為I2>50%或P<0.1，則采用隨機效應模型，否則采用固定效應模型(I2<50%且P>0.1)。對發表偏倚進行漏斗圖檢驗。

2 結果

2.1 文獻檢索和研究特征 初篩共獲得相關文獻1 456篇，剔除重復的文獻后，通過閱讀標題和摘要排除不符合要求的文獻，剩下26篇相關文獻，閱讀全文后，剔除16篇不符合要求的文獻，最終納入10篇[7-16]文獻，見圖1。其中8篇為隨機對照研究，2篇為回顧性隊列研究。這些研究共納入671例患者，377例患者被分到類固醇激素組，294例患者被分到對照組，見表1。每項納入研究的類固醇激素組的給藥方法、類固醇劑量如表2所示。

圖1 文獻檢索和納入流程圖

表1 納入研究基本情況

續表1

表2 患者激素使用情況

2.2 風險偏倚 所有評估的研究均為中等或高質量，隨機對照試驗的偏倚風險評估結果如圖2所示。兩項研究[8，14]被發現有“高”的偏倚風險，主要歸因于隨機化過程。4項研究[7，9，12-13]存在隨機序列生成、分配隱藏參與者、人員的盲法和結果評估盲法描述不詳細，無法判斷的情況。所有研究的數據呈現完整，選擇性報告和其他偏倚為低風險。

圖2 隨機對照研究的偏倚風險評估結果匯總注：A.偏倚風險圖：對每個偏倚風險項目進行判斷，以所有納入研究的百分比表示；B.偏倚風險總結：對每項納入研究的每個偏倚風險項目進行判斷

納入的10項研究因為采用不同的量表評估患者頸椎手術后使用類固醇激素后吞咽困難的發生情況，并不完全是發生和不發生的結果，其中有3項研究[8，14，16]以分值等形式呈現吞咽困難的嚴重程度。研究結果類型不同，需要分開檢驗，但總體樣本量較少，并不能很好地展示結果，故并未使用漏斗圖進行發表偏倚檢驗。

2.3 使用VAS評分評估吞咽困難 6項研究[7-8，10，14-16]使用了VAS評分評估患者術后吞咽困難，其中僅有3項研究[8，14，16]詳細報告了患者術后VAS評分情況。對患者術后第1次隨訪和最后1次隨訪的VAS評分進行了薈萃分析，發現第一次隨訪的VAS評分激素組與對照組差異存在統計學意義(MD=-0.81，95%CI：-1.59～-0.03，P=0.04，見圖3)，采用隨機效應模型(I2=85%)；最后一次隨訪的VAS評分也存在顯著差異(MD=-0.67，95%CI：-1.20～-0.14，P<0.05，見圖4)，采用隨機效應模型(I2=56%)。通過VAS評分可以看出術后類固醇激素組發生吞咽困難的程度較輕。

圖3 第1次隨訪VAS評分森林圖

圖4 最后一次隨訪VAS評分森林圖

2.4 使用Bazaz量表評估吞咽困難 4項研究[9，11-12，14]使用Bazaz量表來評估患者術后的吞咽困難，評價為中度和重度的患者為發生了吞咽困難。對第1次和最后一次的隨訪情況進行了薈萃分析，發現第1次隨訪使用激素組和對照組在發生吞咽困難的情況上差異存在統計學意義(OR=0.28，95%CI：0.14～0.56，P<0.05，見圖5)，采用固定效應模型(P=0.72，I2=0%)；最后一次隨訪發生吞咽困難的差異也存在統計學意義(OR=0.2，95%CI：0.09～0.44，P<0.05，見圖6)，采用固定效應模型(P=0.78，I2=0%)。通過Bazaz量表可以看出術后類固醇激素組吞咽困難發生率較低。

圖5 第1次隨訪Bazaz量表評估吞咽困難發生情況森林圖

圖6 最后一次隨訪Bazaz量表評估吞咽困難發生情況森林圖

2.5 椎前軟組織腫脹發生情況 PSTS是術后吞咽困難的最常見原因之一，通過拍攝頸椎側位平片來測量各頸椎節段之間發生的腫脹情況并與基線情況進行對比。有6項研究[7-9，12-13，16]涉及到了PSTS的測量，由于這6項研究的測量方式各不相同，故未進行薈萃分析。Nam等[8]的研究發現，與對照組相比，使用類固醇激素對術后PSTS的發生沒有影響，同時發現類固醇激素對吞咽困難也并沒有緩解作用。

2.6 手術后住院時間 4項研究[9-11，15]詳細報告了手術后住院時間，其他6項研究[7-8，12-14，16]未報告手術后住院時間而未被納入薈萃分析。薈萃分析發現，激素組在術后住院時間上比對照組略有減少的趨勢，但總體上兩組手術后住院時間差異無統計學意義(MD=-0.31，95%CI：-0.96～0.35，P=0.36，見圖7)。

圖7 患者手術后住院時間森林圖

3 討論

ACDF術后由于頸椎前結構的破壞和擴張，組織炎癥可能會導致吞咽困難的并發癥，組織炎癥反應引起的咽部水腫可能會收縮食管，最終導致吞咽困難。ACDF術后吞咽困難的發生率為2%～70%[17-20]，術后吞咽困難歸因于喉上神經或喉返神經損傷以及軟組織腫脹[21]。

本研究對ACDF手術中使用類固醇激素進行了全面的系統回顧和薈萃分析，旨在確定ACDF術后使用類固醇激素能否改善吞咽困難。術后評價吞咽困難的量表有很多，包括改良日本骨科協會脊髓病評分(mJOA)[22]、頸部殘疾指數(NDI)[23]、視覺模擬量表(VAS)[24]、12項簡明健康調查(SF-12)[25]、功能結果吞咽量表(FOSS)[26]、吞咽困難評分系統(Bazaz)[27]、吞咽生存質量問卷(SWAL-QOL)[28]以及吞咽篩查量表(EAT-10)[29]。因納入的10項研究中使用的評分量表各不相同，所以我們僅對采用VAS評分和Bazaz量表的研究文獻進行了薈萃分析。

通過對頸椎前路椎間盤切除融合術術后使用類固醇激素相關研究的系統綜述和薈萃分析，發現在ACDF術后使用類固醇激素緩解吞咽困難較為常見。通過對第1次隨訪和最后一次隨訪VAS評分和Bazaz量表評估的吞咽困難發生情況進行薈萃分析，發現不論短期還是長期使用類固醇激素都能改善吞咽困難的發生情況。皮質類固醇是一種抗炎藥物，可以緩解由細胞毒性或血管源性病變(可能包括PSTS)引起的腫脹。Liu等[30]進行的一項系統回顧研究顯示，圍術期使用類固醇可以降低早期吞咽困難的發生率和嚴重程度，尤其是在多節段手術中。Song等[31]進行的一項薈萃分析顯示，ACDF手術中，在咽后局部使用類固醇激素是降低吞咽困難率、嚴重吞咽困難率和增加融合率的有效方法。僅從緩解ACDF術后吞咽困難的情況來看，類固醇激素確實具有良好的效果。

由于對椎前軟組織腫脹測量方法不同，各研究中得出的數據不能夠進行統一比較，所以對于緩解PSTS的情況，本研究并沒有進行薈萃分析。測量椎前軟組織腫脹是一項比較客觀的方法，通過頸椎側位平片中軟組織腫脹程度的比較，可以預測吞咽困難的發生情況。有6項研究[7-9，12-13，16]對PSTS的發生情況進行了研究，僅有1項研究[8]發現類固醇激素對PSTS無改善作用，對吞咽困難也無緩解作用。可能導致這種情況的原因：①使用的是全身類固醇激素，對術后早期發生的PSTS改善情況不明顯；②研究隨訪時間點太久，并沒有對手術后1周內的患者情況進行隨訪，故類固醇激素對PSTS的作用不是很顯著。

本研究對使用類固醇激素是否會影響手術后住院時間進行了薈萃分析，發現使用類固醇激素并不會影響手術后住院時間。Zadegan等[32]的研究也顯示，使用類固醇激素治療ACDF術后吞咽困難發生的同時，不會對手術后住院時間有影響，與本研究的結論相一致。

類固醇激素的主要不良反應由下丘腦-垂體-腎上腺軸功能受到抑制引起，可引起多種毒性或不良反應，包括胃腸道、內分泌和免疫系統等。類固醇激素的不良反應發生與劑量之間存在一定的相關性，回顧性研究表明，長期應用糖皮質激素(即使是小劑量)是多種不良反應的顯著獨立預測因素[33-34]。短期用藥也可能導致嚴重不良反應，尤其是大劑量用藥時。一項回顧性隊列研究顯示，短療程(<30 d)應用糖皮質激素的成年門診患者，其膿毒癥、靜脈血栓栓塞和骨折的風險明顯增加。臨床研究更關注療效，作為藥師更需要關注安全性。

本研究并沒有對類固醇激素的種類、用法用量進行詳細研究，類固醇激素局部使用和全身使用可能也會產生不同的效果。本文納入的10項研究[7-16]中，有3項研究[7，9，16]對使用類固醇激素后感染的發生進行簡短的描述，發現使用類固醇激素并不會導致感染的發生，但是類固醇激素導致感染的風險仍然值得關注。有3項研究[7-8，10]也簡短地描述了使用類固醇激素對頸椎融合的影響，Jeyamohan等[10]發現,使用類固醇激素會影響術后6個月內頸椎的融合情況，其他2項研究并沒有發現類固醇激素會影響融合率。

本研究系統地展示了頸椎前路椎間盤切除融合術圍術期使用類固醇激素能夠有效減少患者術后吞咽困難發生，但也存在不足之處：納入的研究有4篇質量較低，并未完整展示研究方法；納入的研究對術后療效追蹤的時間不同，可能會存在結果的偏差；納入的研究都是國外研究，而且以局部類固醇激素為主，僅有4項研究關于全身類固醇激素，這與國內臨床普遍使用全身類固醇激素的現狀不符，得出的結論能否完全適用于臨床是值得商榷的。今后，應該從有效性、安全性以及經濟性三方面全面評估對于ACDF手術是否應該使用類固醇激素。

4 結論

ACDF手術圍術期使用類固醇激素在不影響預后的情況下，對降低術后吞咽困難的發生率和嚴重程度有較好的效果。但仍然需要優質的隨機對照試驗從有效性、安全性以及經濟性三方面全面評估ACDF手術后使用類固醇激素的優劣，以便為臨床用藥提供更好的證據。