1例腎移植患者使用他克莫司致全面性癲癇發作的用藥分析及藥學監護

陸 璐，張青霞*

0 引言

隨著人口老齡化，終末期腎病(End stage renal disease，ESRD)患者逐年增多，在過去10年中，全球ESRD發病率大約以每年7%的比例增長[1]。腎移植作為目前開展最為廣泛的實體器官移植術，已成為ESRD患者的首選治療方法[2-3]。他克莫司(Tacrolimus，FK506)作為鈣調磷酸酶抑制劑(Calcineurin inhibitor，CNI)，在腎臟、肝臟等器官移植中表現出很好的抗排斥作用，是腎移植術后免疫抑制治療的一線用藥[4-5]。伴隨著其在移植術后的廣泛應用，他克莫司引起的中樞神經系統并發癥越來越受到關注，其發病率為5%～30%[6]。這些并發癥通常以輕微的震顫、感覺障礙、視覺異常及頭痛等為主。關于嚴重的神經系統毒性如癲癇發作在腎移植患者中報道較少，如發現不及時，將嚴重影響患者生存質量和預后[7-8]。筆者參與1例腎移植術后患者使用他克莫司致癲癇發作的識別、治療與藥學監護，通過分析不良反應的危險因素、發生機制，給予臨床相應的處置及治療方案，旨為腎移植術后他克莫司合理使用提供參考。

1 病例資料

患者，男，43歲，身高174 cm，體重66 kg，主因“發現泡沫尿伴下肢水腫7年”2021年9月9日以“慢性腎功能衰竭尿毒癥期”收入我院腎臟移植中心。患者7年前偶然發現泡沫尿，伴長時間行走后雙側小腿浮腫，勞累后腰痛，查血肌酐200 μmol/L，尿量大于2 000 ml，未予治療。6年前患者肌酐達到800 μmol/L，偶有乏力，使用中藥治療(具體不詳)，效果不明顯。2年前患者血肌酐達到1 000 μmol/L，停用中藥開始血液透析，透析后尿量降至200 ml。1年前肌酐達到1 400 μmol/L，血液透析治療后效果不佳，現患者為進一步治療入院。該患者有高血壓病史，既往口服纈沙坦氨氯地平(規格：80 mg/50 mg)1片bid治療，血壓控制良好，對青霉素過敏，曾行右膝關節滑膜炎手術。入院體檢：T 36.6 ℃，P 80次/min，R 16次/min，BP 120/80 mmHg；神志清晰，消瘦貧血貌；神經系統反射檢查正常，專科情況無特殊。輔助檢查：2021年9月8日血生化檢查，肌酐1 555 μmol/L，肌酐清除率5.05 ml/min，尿素40.1 mmol/L，尿酸508 μmol/L。

2 主要治療經過

患者于2021年9月9日行“同種異體腎移植術(左側)+腹膜透析管取出術(右側)”治療。術前患者接受了注射用巴利昔單抗20 mg 1次和注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉1 000 mg 1次的抗淋巴細胞治療，同時使用注射用頭孢哌酮舒巴坦3 g q12h ivgtt預防感染。術后加用嗎替麥考酚酯膠囊750 mg q12h po和注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療，并給予注射用谷胱甘肽1.2 g qd ivgtt保肝及注射用奧美拉唑鈉40 mg bid ivgtt保護胃黏膜等常規治療。9月10日至14日，患者移植腎功能延遲恢復，肌酐在1 059～1 535 μmol/L波動，臨床繼續給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉沖擊治療，累積使用劑量2 220 mg。9月15日患者肌酐1 500 μmol/L，因肌酐下降緩慢，給予兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白50 mg qd ivgtt，將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉調整為醋酸潑尼松片30 mg qd po，暫未加用他克莫司。9月17日，患者肌酐為991 μmol/L，當日行血液透析治療，透析后肌酐749 μmol/L，血壓147/96 mmHg。9月20日兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白累積使用劑量達到175 mg后停用，患者肌酐降至604 μmol/L，加用他克莫司膠囊1 mg q12h po，停用頭孢哌酮舒巴坦。因患者出現嘔吐等胃腸道癥狀，考慮與嗎替麥考酚酯膠囊相關，遂將其調整為麥考酚鈉腸溶片540 mg q12h po。患者當前免疫抑制方案為他克莫司膠囊+醋酸潑尼松片+麥考酚鈉腸溶片。9月25日，患者血肌酐逐漸下降至432 μmol/L，他克莫司血藥濃度為1.8 ng/ml，考慮他克莫司濃度較低，調整劑量為2.5 mg早，2 mg 晚。9月28日，患者無特殊不適，24 h尿量2 432 ml，肌酐295 μmol/L，他克莫司血藥濃度4.3 ng/ml，考慮他克莫司仍未達到臨床目標血藥濃度(6～8 ng/ml)，遂增加劑量到3 mg q12h。10月11日，患者肌酐逐漸升高到484 μmol/L，他克莫司血藥濃度也逐漸升至9 ng/ml，已超出目標范圍，考慮到他克莫司的腎臟毒性，即調整劑量為1.5 mg q12h，并同時給予血液透析治療，透析后患者肌酐下降到323 μmol/L，血壓正常。10月20日，患者肌酐為349 μmol/L，經過他克莫司減量后，其血藥濃度下降到5.8 ng/ml，當日將他克莫司劑量調整為2 mg q12h，醋酸潑尼松劑量調整為25 mg qd。此時為預防病毒感染，加用更昔洛韋膠囊0.25 g bid po。11月2日，患者肌酐553 μmol/L，較前幾日有所升高，他克莫司血藥濃度8.5 ng/ml，考慮高出臨床目標濃度及對腎臟的影響，將他克莫司劑量調整為1.5 mg q12h。患者當日開始出現干咳，醫生開具復方磷酸可待因10 ml tid po對癥治療。11月5日，他克莫司濃度6.2 ng/ml，肌酐下降為354 μmol/L。當前免疫抑制劑方案為他克莫司1.5 mg q12h+麥考酚鈉540 mg q12h+醋酸潑尼松25 mg qd。患者精神狀態良好，檢驗水電解質全項均正常，鉀3.62 mmol/L，鈉137 mmol/L，鈣2.32 mmol/L，磷1.13 mmol/L，鎂1.77 mg/dl。患者入院后，他克莫司劑量調整及血藥濃度變化情況見表1。2021年11月6日，患者早6∶44下地后突然摔倒，全身抽搐，意識不清，雙眼上翻，立即給予心電監護，氧氣吸入，心率145次/min，血壓211/112 mmHg，呼吸12次/min，血氧飽和度98%，給予苯巴比妥鈉注射液0.2 g 肌注，地西泮針10 mg 肌注，尼卡地平4 ml/h泵入，患者抽搐持續約3 min，意識不清持續約10 min。當日7∶58，患者再次癲癇大發作1次，持續約1 min。根據患者癥狀，神經內科專家判斷為全面性癲癇發作，當日他克莫司濃度為6.5 ng/ml。11月8日，患者頭顱CT顯示輕度腦白質變性，MRI顯示兩側側腦室周圍可見斑片狀異常信號。CT及MRI均排除了腦出血及腦梗可能，經分析也排除了可逆性后部腦病綜合征(Posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES)。

表1 他克莫司給藥劑量調整及患者血藥濃度變化

臨床藥師詳細分析患者用藥與疾病史，結合癲癇發作類型，提示癲癇的發生與使用他克莫司相關，建議停用并更換為環孢素軟膠囊，對于抗癲癇口服用藥可選擇與環孢素無相互作用的左乙拉西坦。醫生采納藥師建議，開具環孢素軟膠囊50 mg早,25 mg晚，左乙拉西坦片0.5 g bid。藥師考慮左乙拉西坦為腎臟排泄，此時患者肌酐清除率為22.2 μmol/L，建議左乙拉西坦劑量調整為0.25 g bid。11月12日，患者環孢素血藥谷濃度為10.3 ng/ml，藥師考慮環孢素與他克莫司換算后劑量偏低，建議增加環孢素劑量至75 mg bid。11月16日，環孢素谷濃度為59.4 ng/ml，考慮低于目標范圍(150～250 ng/ml)，增加環孢素劑量到150 mg bid。11月18日，環孢素谷濃度106.1 ng/ml，仍未達到理想免疫強度，藥師根據患者體重，建議增加環孢素劑量至175 mg q12h，并加用馬來酸曲美布丁片調節胃腸功能。11月20日，復查環孢素谷濃度為148.1 ng/ml。11月26日，環孢素谷濃度升至202.4 ng/ml。之后藥師對患者進行持續6個月的相關藥物監護，此期間患者血肌酐水平平穩，環孢素血藥濃度維持在目標范圍內，未再出現癲癇等神經毒性癥狀。

3 臨床藥學監護

3.1 藥品不良反應的識別與關聯性評價 患者11月6日出現2次癲癇持續發作，臨床藥師評估患者既往病史、用藥史、入院后用藥情況及其他可能引發癲癇的危險因素，考慮此次癲癇發作與他克莫司相關。根據國家藥品不良反應中心的不良反應關聯性評價標準[9]：①患者持續口服他克莫司47 d后出現全面性癲癇發作，與用藥有時間相關性。②他克莫司說明書明確提到有癲癇發作等神經系統異常的不良反應。查閱文獻也有相關的病例報道[8]。③患者11月6日出現癲癇發作后，11月8日停用他克莫司膠囊后未再發生癲癇。④患者未再使用他克莫司膠囊。⑤患者既往無癲癇史，發病前未出現電解質紊亂等與神經系統相關危險因素[10]，同時也不存在神經系統感染。在發生癲癇時,有多種藥物與他克莫司聯合使用，藥師進一步根據Naranjo評分量表[11]評估，發現與不良反應發生存在合理時間關系的可疑藥物有他克莫司膠囊、麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松片、復方磷酸可待因口服液、更昔洛韋膠囊。相應的Naranjo評分為他克莫司膠囊6分，麥考酚鈉腸溶片3分，醋酸潑尼松片3分，復方可待因口服液2分，更昔洛韋膠囊2分，判定結果他克莫司為“很可能”，其他藥物均為“可能”。該患者出現不良反應后,并未停止使用麥考酚鈉腸溶片、醋酸潑尼松片和更昔洛韋膠囊。查閱文獻霉酚酸酯沒有明顯的神經系統副作用，而皮質類固醇的神經系統并發癥通常只涉及神經認知癥狀[12]，查閱文獻未找到這些藥品致癲癇不良反應的病例報道，因此，判定此次致癲癇關聯性較強的藥物為他克莫司膠囊。結合以上兩種不良反應關聯性評價標準，本例患者使用他克莫司致癲癇的關聯性評價為很可能。

3.2 不良反應發生的可能機制及影響因素 他克莫司導致癲癇的主要機制是其本身的神經毒性及對顱內微血管的損害。他克莫司干擾T細胞的活化、增殖和分化，其神經毒性在于其親脂性較高，可抑制P-糖蛋白(P-gp)功能而改變血腦屏障(BBB)通透性，從而對神經膠質細胞和少突膠質細胞產生選擇性毒性作用[13]。他克莫司也可能直接改變線粒體功能，增加膠質細胞的氧化應激[14]。他克莫司對顱內血管也有一定影響。有研究表明，他克莫司通過抑制一氧化氮合成，從而抑制了一氧化氮介導的血管舒張功能，最后可導致全身高血壓、腦局部缺血及腦水腫等[15-16]。

他克莫司的神經毒性作用主要發生在術后早期且血藥濃度較高時[17]。而另一些研究提出，他克莫司神經毒性與血漿濃度、劑量或其他因素無關。Li等[18]報道的2例肝移植術后出現他克莫司相關癲癇的患者中，在癲癇發作期間，他克莫司劑量較低，血漿濃度也在治療范圍內，表明癲癇發作與他克莫司血漿濃度無關。除藥物因素外，移植術后癲癇的發生還存在多種影響因素，如術后水、電解質紊亂也是重要誘因之一，同時可加重免疫抑制劑的毒性作用[19]。有報道，低膽固醇血癥、高血壓、低血糖、顱內感染、伴隨高劑量類固醇和β-內酰胺類抗生素的使用也與移植術后癲癇發作相關[12]。本例患者癲癇發作時為腎移植術后第58天，發作當日他克莫司血藥濃度為6.5 ng/ml，在臨床目標濃度范圍內，血糖、血脂及水、電解質均正常，患者血壓在發作前一直處于相對平穩狀態(130～140/80～90 mmHg)，無顱內感染及其他腦部疾病等情況。因此，考慮本例患者內環境因素對此次癲癇發生影響不大，主要為他克莫司本身藥物毒性作用引起。

患者發生藥源性癲癇后，藥師建議臨床立即停用他克莫司膠囊。對于他克莫司致癲癇的免疫抑制方案有幾種選擇：首先，可以減少他克莫司的劑量；其次，患者可以改用不同的鈣調神經磷酸酶抑制劑，如環孢素；第三，患者可以接受無鈣調神經磷酸酶抑制劑的免疫抑制方案。例如，他克莫司可以改為西羅莫司或依維莫司等[24]。藥師分析，該患者為腎移植術后初期，出現排斥風險較大，指南中不推薦將不含CNI方案作為初始治療方案，改用環孢素仍然可以提供足夠的免疫抑制效果，而且環孢素引起癲癇的幾率(2%～6%)低于他克莫司(5%～11%)[25]。Sevmis等[19]在對132例接受他克莫司免疫抑制方案的肝移植患者的回顧性分析中，發現12例肝移植患者在第1個月內就出現了癲癇發作，其中11例改用環孢素，1例改用西羅莫司。通過總結既往報道的治療經驗并結合本患者自身特點，在本次治療過程中，選擇環孢素替換他克莫司的免疫抑制方案。

在藥物治療監護中，一方面，藥師根據移植患者當時肌酐情況減少了左乙拉西坦用量并密切監測腎臟功能變化；對于移植患者，抗癲癇藥通常可以在1～3個月后停用，不會有癲癇復發的重大風險[20]。對于患有潛在致癇性腦損傷、無法控制的代謝失衡或病情太重反復發作的患者，可能會受益于持續的抗癲癇藥物治療。因此，在使用左乙拉西坦1個月后，藥師綜合評估患者情況，建議逐漸停藥。另一方面，藥師提醒臨床醫生在2種CNI藥物轉換時，他克莫司需停藥12 h后再加用環孢素。藥師考慮此時他克莫司劑量為3 mg/d，根據他克莫司與環孢素1 mg∶50 mg的轉換原則[26]，臨床給予環孢素每日75 mg的初始量較低，建議調整為150 mg/d更為合適。之后臨床根據環孢素的血藥濃度增加藥物劑量至300 mg/d，但仍未達到理想的免疫強度。臨床藥師參考診療規范中的推薦劑量[26]，根據患者自身體重及環孢素谷濃度情況，建議增加環孢素劑量至350 mg/d。同時藥師考慮較低的血藥濃度可能與患者本身快代謝體質、貧血狀態及胃動力下降相關，建議加用鹽酸曲美布丁增強患者胃動力。另外，環孢素為親脂性藥物，高脂肪性食物可促進藥物吸收[27]，藥師建議環孢素與牛奶同服。臨床采納建議，之后患者環孢素血藥濃度逐漸升高并維持在目標范圍內。同時，藥師建議臨床繼續關注影響環孢素血藥濃度的相關因素，如肌酐水平、白蛋白、血紅蛋白、紅細胞比容及合并用藥等。

4 總結

腎移植術后他克莫司引起的藥物性癲癇報道少見，如不及時識別及治療將嚴重影響移植患者的生存及預后。在患者出現不良反應后，臨床藥師結合病史、相關檢驗結果和對藥物的了解進行正確的判斷與處理，為臨床提出了更為優化的藥物治療方案。對于腎移植術后他克莫司致癲癇患者，藥師進行全程藥學監護，通過分析患者自身情況，對抗癲癇藥的選擇、免疫抑制更換與劑量調整提出個體化給藥建議，保證了患者用藥安全有效。