解氏祛濁解毒湯治療紫杉醇化療后外周神經毒性的研究

朱成功，李煜俐，鄒文君，焦瀾舟，王秀瑩

0 引言

化療藥物所致外周神經毒性是指使用某種化療藥物后引起患者外周神經受損，主要表現為手足末梢的麻木和刺痛，甚至引起肢體運動障礙，嚴重影響患者的生活質量[1]。紫杉醇是婦科腫瘤化療最常用的藥物，其最大的副作用即為外周神經毒性，許多患者因為神經毒性無法耐受需要藥物減量，甚至停藥，嚴重影響治療效果。目前，西醫治療紫杉醇引起的外周神經毒性主要是應用抗抑郁藥物或營養神經藥物等，但效果不佳。中醫藥治療是我國特有的治療模式，在管理化療誘導的外周神經病變上具有較好的療效[2]。本研究采用解氏祛濁解毒湯治療紫杉醇化療導致的外周神經病變，取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2019年7月11日至2021年2月22日在大連市婦女兒童醫療中心(集團)春柳婦產院區婦科腫瘤中心接受含紫杉醇方案化療并出現≥1級外周神經毒性癥狀的患者60例。采用隨機數字表法進行分組，觀察組和對照組各30例?；颊吣挲g30～69 歲，中位年齡55.5歲。入組患者卵巢癌37例，子宮內膜癌19例，子宮頸癌4例?；颊呋熕律窠浂拘远嘣诘?或第 2療程出現，以1～2級神經毒性為主。兩組患者基線資料，包括年齡、腫瘤類型、神經毒性出現時間及神經毒性程度差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。本研究經大連市婦女兒童醫療中心(集團)春柳婦產院區醫學倫理委員會批準，批件號：2019024，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 診斷標準[3](NCI-CTCAE V5.0版) Ⅰ級：肢體輕度麻木、刺痛感或出現腱反射消失，不影響正常功能；Ⅱ級:中度癥狀，影響工具性日?；顒樱瑐€人生活自理能力不受限；Ⅲ級：重度癥狀，個人生活自理能力受限，需要輔助裝置；Ⅳ級：危及生命，需緊急處理；Ⅴ級：死亡。

1.3 入組標準 ①年齡18～75歲；②初次使用紫杉醇化療并出現≥1級外周神經病變；③美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀態評分：0～1分。

1.4 排除標準 ①化療前即存在四肢末梢感覺及運動障礙；②曾使用過其他可能導致外周神經病變的化療藥物；③無法按照項目要求順利完成治療的患者。

1.5 治療方法 觀察組：中藥內服加熏洗治療。內服方由白術15 g、黨參20 g、黃芪20 g、雞血藤20 g、伸筋草20 g、黃精15 g、苦參15 g、生地15 g、麥冬15 g、蒼術12 g等14味中藥組成。上述藥物水煎劑300 ml，每日分2次口服。熏洗方組成：艾葉20 g，黃芪15 g，牛膝15 g，雞血藤20 g，川芎15 g，干姜15 g，桂枝15 g，桑枝15 g，杜仲25 g，芍藥15 g。將中藥加水2 000 ml文火煮沸后煎20 min。將煎好的藥液趁熱倒入浴具內，先用藥物熱氣熏蒸患肢5～10 min，當藥液溫度降至40 ℃左右時，將患肢放入藥液內浸泡15 min，每日熏洗1次[藥物由大連市婦女兒童醫療中心(集團)春柳婦產院區藥房提供]。

對照組：維生素B12(甲鈷胺片)0.5 mg，每日3次口服(衛材藥業有限公司，規格0.5 mg，國藥準字H20143107)。

兩組患者在首次出現外周神經毒性癥狀時開始藥物干預，在治療前、后進行神經毒性評分、生活質量評分及神經傳導速度檢查，用藥期間忌酒、辛辣及刺激性食物，治療周期≥4周。

1.6 觀察指標及療效判定

1.6.1 神經毒性評估 使用神經毒性量表評估兩組患者治療前及治療后的神經毒性分級。 治愈：分級降至0級；有效：分級下降1級及以上；無效：分級無下降?？傆行?%)=(治愈例數+有效例數)/總例數×100%。

1.6.2 生存質量評估 使用癌癥患者生命質量測定量表(EORTC QLQ-C30 V3.0)評價患者治療前后的生存質量。該量表有 30個條目，分為15個領域，有5個功能領域(軀體、角色、認知、情緒和社會功能)、3個癥狀領域(疲勞、疼痛、惡心嘔吐)、1個總體健康狀況/生命質量領域和6個單一條目(每個作為一個領域)。將各個領域所包括的條目得分相加并除以所包括的條目數即可得到該領域的得分(粗分Raw score，RS)。為了使得各領域得分能相互比較，進一步采用極差化方法進行線性變換，將粗分轉化為在0～100內取值的標準化得分(Standard score，SS)。功能和健康狀況領域得分越高,說明生命質量越好；癥狀領域得分越高,表明癥狀或者問題越多，生命質量越差。

1.6.3 神經傳導速度檢查 外周神經傳導速度采用神經肌電圖儀進行測定，分別于治療前及治療后檢測腓總神經的感覺神經傳導速度(SNCV)及運動神經傳導速度(MNCV)，神經傳導速度越快,提示外周神經功能損傷程度越輕。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較 兩組患者年齡、腫瘤類型、癥狀出現時間、神經毒性程度比較，差異均無統計學意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

2.2 治療后兩組神經毒性情況比較 治療4周后，觀察組治愈23例，無效7例，總有效率為76.7%；對照組治愈10例，有效1例，無效19例，總有效率為36.7%。觀察組總有效率高于對照組(χ2=9.774，P=0.002)，見表2。

表2 治療后兩組患者神經毒性情況[例(%)]

2.3 治療前后兩組生活質量比較 使用癌癥患者生命質量測定量表評估患者治療前后的生存質量。比較兩組患者的總體健康狀況，功能領域中軀體、角色、認知、情緒和社會功能，癥狀領域中疲勞和疼痛情況。治療前,兩組患者上述各領域評分比較，差異無統計學意義。治療后觀察組總體健康狀況評分為(80.6±11.2)分，對照組為(71.4±14.3)分，觀察組高于對照組(P=0.019)。觀察組軀體功能評分為(90.4±9.0)分，對照組為(81.3±14.9)分，觀察組高于對照組(P=0.017)。觀察組疼痛評分為(10.0±10.4)分，對照組疼痛評分為(17.8±15.1)分，觀察組低于對照組(P=0.04)。見表3。

表3 兩組患者生活質量評分比較 (分)

2.4 治療前后兩組腓總神經傳導速度比較 治療前觀察組患者的腓總神經SNCV為(52.1±4.8) m/s，對照組為(52.2±4.3) m/s，兩者差異無統計學意義(t=0.136，P=0.892)。治療后觀察組患者的SNCV為(55.6±3.2) m/s，對照組為(53.6±3.8) m/s，觀察組治療后SNCV較對照組有所提高(t=2.218，P=0.03)。觀察組與對照組治療后SNCV與本組治療前相比均有提高(P<0.05)。觀察組與對照組兩組間及兩組內MNCV比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者腓總神經傳導速度比較(m/s)

3 討論

化療誘導的外周神經病變(Chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是指由暴露于神經毒性化療藥物所引起的外周神經損傷[4]。常見的藥物有鉑類化合物(順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)、紫杉烷類(紫杉醇和多西紫杉醇)、長春生物堿(長春新堿和長春堿)等[5]。紫杉醇是婦科惡性腫瘤最常用的化療藥物之一，約60%的患者應用紫杉醇時可能發生CIPN[6]。紫杉醇導致的CIPN通常表現為在每次用藥后2～3 d出現疼痛癥狀，這些癥狀曾被認為是關節或肌肉疼痛，然而最新的研究認為，上述癥狀是急性神經損傷的一種表現，能夠嚴重影響患者的生活質量，進而影響治療效果[7-8]。有研究者認為，導致CIPN的機制可能是化療藥物引起患者外周神經纖維傳導阻滯及脫髓鞘病變，并且藥物對神經元外周神經遞質的正常釋放也有嚴重影響，最終引起小神經元功能障礙[9]。目前針對CIPN的西醫藥物治療主要包括B族維生素營養神經治療、還原型谷胱甘肽抗氧化治療、抗抑郁藥物鹽酸度洛西汀治療等，此外還有冷凍療法、加壓療法等物理療法[8，10]。美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)成人癌癥化療引起外周神經病變的預防和管理指南(2020)認為上述方法療效不確切，故不建議常規使用[8]。所以，目前尚無治療CIPN的有效藥物，當患者因CIPN出現無法忍受的癥狀時，常需要延遲給藥、減少劑量甚至停止化療或者更換其他藥物，這必然嚴重影響患者的生活質量及治療效果。

目前中藥防治 CIPN 的研究日益增多，已顯示出良好的療效。中醫將CIPN稱為“血痹”、“痹證”、“絡病”等，源于濕熱邪淤阻滯經絡所致[11-12]?！鹅`樞·九針論》有曰：“邪入于陰，則為血痹”，即為血虛致麻木的道理?！端貑枴け哉摗酚性?“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通，皮膚不營，故為不仁”。目前中藥治療主要是內服、外洗和針灸治療，均具有一定療效。戴玲玲等[13]對13個口服中藥防治奧沙利鉑所致周圍神經毒性的臨床試驗進行 meta 分析，結果顯示，與對照組相比，觀察組能降低周圍神經毒性發生率，尤其可明顯降低中重度神經毒性的發生率。外洗常用黃芪桂枝五物湯，孫鵬等[14]采用黃芪桂枝五物湯熏洗治療化療所致外周神經病變，方中桂枝通陽散寒、溫經通痹，與黃芪配伍具有益氣溫陽、和血通經之效，總有效率可達96.7%。戴惠[15]采用中藥豨薟草、艾葉、紅花、川芎、海風藤、雞血藤、威靈仙各10 g熏洗治療，觀察組有效率為93.3%(28/30)，對照組有效率為33.3%(10/30)，觀察組高于對照組，提高了患者的生存質量。目前臨床試驗顯示，針灸作為物理性治療方式具有一定效果，但因總體研究質量參差不齊，存在偏倚風險，有效性有待進一步驗證[2]。

國家級名中醫解建國教授認為，紫杉醇所導致的外周神經毒性主要病因是氣血虧虛，不能濡養四肢，氣虛日久血液運行不暢，瘀阻于末梢故出現四肢末梢的麻木、疼痛癥狀。解氏祛濁解毒湯以“益氣活血化瘀”為治則。內服方藥以白術補氣健脾；黨參肺脾二氣同補，兼以生津；黃芪入脾肺經，補氣固表；黃精健脾、補肺、益腎；四藥合而為君，共奏補氣之功。雞血藤活血補血，舒筋通絡；伸筋草活血、伸筋骨、化瘀；生地養血、滋陰、生津；麥冬滋陰生津，四藥合而為臣，滋陰活血祛瘀?？鄥?、蒼術為佐，燥濕祛風止痛；甘草為使，調和諸藥。

中藥熏洗的主要機制是通過中藥熏洗，使中藥從毛孔而內達膜里，貫穿經絡，調節機體功能，從而治療疾病。艾葉辛溫，能夠暖氣血而溫經散寒，桂枝辛溫，溫通經脈而化陽氣，干姜辛熱，可溫中散寒、回陽通脈，三藥合用能夠溫理散寒、活血通絡而治療血痹，此三者共為君藥。川芎養血脈和血，黃芪補氣升陽，雞血藤活血祛風止疼，此三藥補氣、養血、通絡共為臣藥。桑枝性平，能夠祛風濕、利關節、通經絡，白芍藥能夠養血止痛，二藥共同作為佐藥。牛膝祛瘀通經、引血下行為使。諸藥相配，共奏溫里祛寒、養血、和血、化瘀、通絡止痛之功效?？诜兴幣浜现兴幯?，二者相輔相成，相得益彰，共同作用于機體，補氣養血、溫養散寒、行氣祛瘀，疏通經絡，使紫杉醇引起的外周神經毒性程度明顯減輕。

現代藥理學研究表明，白術提取物白術內酯Ⅰ能夠抗炎、促進癌癥細胞凋亡，且與紫杉醇合用時，能夠增加患者對紫杉醇的敏感性和細胞毒作用[16]。黨參能夠調節免疫，增加骨髓的造血功能，改善周圍組織循環，并且具有一定的抗腫瘤功效[17]。黃芪能夠提高抗氧化能力，清除體內自由基[18]。雞血藤能夠擴張外周血管，減弱周圍神經毒性[19]?？鄥⑻崛∥锟鄥A具有抗腫瘤、鎮痛及增強免疫功能的作用[20]。麥冬能夠通過提升外周白細胞以及機體缺氧的耐受性，從而提高機體免疫力[21]。

本研究中，兩組患者的神經毒性癥狀多在第1、2周期化療后出現，神經毒性程度以1～2級為主，表明神經毒性癥狀出現較早并以輕度為主，可早期進行干預。本研究結果顯示，觀察組療效優于對照組，觀察組未出現因外周神經毒性而減少化療藥物劑量的情況，所有患者完成計劃化療，對照組因神經毒性導致4例減量，兩組差異有統計學意義，表明中藥干預可以減輕神經毒性的程度，保障化療的順利進行。

總體健康狀況評分是患者對自身健康水平的自我評價，軀體功能評分是包括患者行走距離、吃飯、穿衣等日常活動能力的綜合評分。本研究治療后觀察組總體健康狀況和軀體功能評分較對照組提高，表明患者的軀體健康狀況得到改善。疼痛也是化療藥物引起神經毒性進而導致患者生活質量下降的重要原因，觀察組疼痛癥狀評分較對照組降低，也促進了患者生活質量的改善。

本研究使用肌電圖對兩組患者進行神經傳導速度檢查，結果顯示，觀察組與對照組的腓總神經SNCV均較治療前提高，提示中藥及甲鈷胺均有治療效果。觀察組治療后SNCV高于對照組，提示觀察組治療效果更好。觀察組與對照組腓總神經MNCV較治療前均無改善，分析原因可能與紫杉醇引起神經毒性多以感覺異常為主，對運動神經影響較小有關。

綜上所述，解氏祛濁解毒湯聯合熏洗治療可改善紫杉醇化療引起的外周神經毒性癥狀，提高其生活質量，效果優于甲鈷胺，值得推廣使用。