青霉素類藥物皮試陰性患者發生過敏反應的臨床特征及危險因素分析

孟 佳，張靜宇，張 婉，孫 靜，張媛媛*

0 引言

過敏反應是青霉素類藥物最常見的不良反應，總發生率約為3%～10%，其中最嚴重的過敏性休克發生率約為0.4%～1.5%[1]。基于此,《中華人民共和國藥典臨床用藥須知(2015 年版)》[2]規定，臨床在使用青霉素類藥物前需做皮膚敏感試驗，試驗結果呈陰性后方可使用，而呈陽性反應的患者禁用。然而，在臨床中經常出現青霉素類藥物皮試陰性的患者在用藥期間發生過敏反應，由于臨床醫師和護師對此鑒別能力不足或重視程度不足，容易出現延誤搶救導致死亡[3]。為真實了解青霉素類藥物皮試陰性患者發生過敏反應的臨床特征和危險因素，本文選取本地區4家醫療機構藥物不良反應監測中心報告的青霉素類藥物皮試陰性患者發生過敏反應的病例進行分析，以期為青霉素類藥物安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 收集2017年1月至2022年5月衡水市人民醫院、衡水市第二人民醫院、衡水市第四人民醫院和衡水市婦幼保健院藥物不良反應監測中心報告的青霉素類藥物皮試陰性患者發生過敏不良反應的病例報道。納入標準：①有明確的青霉素類藥物用藥指征；②嚴格按照《青霉素皮膚試驗專家共識》[1]進行皮試操作；③過敏反應與青霉素類藥物關聯性評價為“肯定、很可能或可能”；④臨床病歷資料完整、數據準確可靠。排除標準：①青霉素類藥物皮試呈陽性[《青霉素皮膚試驗專家共識》[1]皮膚試驗陽性結果判定標準：皮丘隆起增大，出現紅暈，直徑>1 cm，和(或)周圍有偽足伴局部癢感，或伴有頭暈、心慌、惡心，甚至發生過敏性休克]；②青霉素類藥物皮試操作不規范；③基本信息不完整的無效報告；④存在明顯青霉素類藥物用藥禁忌證者。

1.2 方法 采用Excel 軟件對納入病例的患者年齡、姓名、原患疾病、青霉素類藥物名稱、給藥途徑、藥物與過敏反應關聯性、過敏反應發生時間、累及效應器官、臨床表現、干預措施及轉歸等數據進行整理。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件，計量資料采用均數±標準差表示；計數資料采用構成比(%)描述，采用χ2檢驗比較；單因素分析有統計學意義的則納入多因素分析，采用Logistic 回歸模型評估危險因素；P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 納入患者基本特征 共納入121例患者，其中評價為“肯定”的有36例(29.75%)、“很可能”的有78例(64.46%)、“可能”的有7例(5.78%)。男性71例、女性50例，男女比例為1:1.42。年齡范圍為6個月～81歲，平均(46.81±22.71)歲。原患疾病為呼吸系統疾病的有41例(33.88%)、皮膚軟組織感染27例(22.31%)、腹腔感染21例(17.36%)、尿路感染18例(14.88%)、血流感染11例(9.09%)、其他部位感染3例(2.48%)。

2.2 青霉素類藥物名稱及給藥途徑 121例青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應中，15例(12.40%)藥物為青霉素、54例(44.63%)為阿莫西林克拉維酸鉀、38例(31.40%)為哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、10例(8.26%)為阿洛西林、4例(3.31%)為氨芐西林舒巴坦。114例(94.21%)給藥途徑為靜脈滴注，7例(5.79%)為口服。

2.3 過敏反應出現時間及臨床表現 121例青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應發生的時間中，29例(23.97%)發生在首次用藥10 min左右、42例(34.71%)發生在第2次用藥時、37例(30.58%)發生在用藥2～5 d，13例(10.74%)發生在用藥5 d后。

青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應主要累及皮膚及其附件、呼吸系統、中樞及外周神經系統和心血管系統等，臨床表現以局部紅斑或皮疹、瘙癢、胸悶氣短、血壓下降等常見。見表1。

表1 過敏反應累及器官/系統及臨床表現

2.4 治療與轉歸 所有患者均立即停用青霉素類藥物，對于皮膚及其附件損害的患者予以抗過敏、糖皮質激素外用治療，對于嚴重過敏反應者予以吸氧、抗過敏、升壓等對癥治療，所有患者轉歸均為痊愈出院。

2.5 青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應危險因素分析

2.5.1 單因素分析 以本文納入121例患者為觀察組，同時按照1∶1比例隨機抽取同期使用青霉素類藥物皮試陰性未發生過敏反應的121例患者為對照組，進行單因素分析。結果顯示，兩組患者在年齡、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、血清白蛋白方面，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應危險因素單因素分析

2.5.2 多因素分析 經二分類Logistic 回歸模型分析顯示，年齡(>65歲)、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、低蛋白血癥(≤25 g/L)均是青霉素類藥物皮試陰性患者發生過敏反應的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 青霉素類藥物皮試陰性致過敏反應危險因素多因素分析

3 討論

近年來，青霉素類藥物皮試陰性患者繼發過敏反應的報道見諸于多種學術期刊。吳麗莎[4]報道1例哌拉西林鈉他唑巴坦鈉皮試陰性患者出現遲發性過敏反應；黃毅婷等[5]對2014年以前國內公開發表的青霉素皮試陰性患者繼發過敏反應的個案報道進行分析，共納入158例患者，表明青霉素類藥物皮試陰性并不代表用藥時發生過敏反應的風險為零。Bousquet 等[6]和Torres 等[7]均報道，皮膚敏感試驗陰性對青霉素過敏反應的診斷率約為75%，有近1/4的患者盡管皮膚敏感試驗呈陰性，但仍存在發生過敏反應的風險。因此，提示臨床醫師和護師應謹慎看待青霉素類藥物皮膚敏感試驗結果，提高對皮膚敏感試驗陰性患者發生過敏反應的鑒別能力。

本研究對近5年衡水市4家醫療機構ADR監測中心報告的121例青霉素類藥物皮膚敏感試驗陰性、用藥期間發生過敏反應的患者的臨床資料進行統計分析。結果顯示，121例患者中無性別差異，男性和女性比例相當；可以發生在任何年齡段，其中年齡>65歲的老年患者占比最高(55/121，45.45%)；原患疾病中肺部感染患者占比最高，可能與青霉素類藥物在肺部感染中使用率較高有關；共涉及5種青霉素類藥物，其中阿莫西林克拉維酸鉀占比最高，可能與用藥頻率有關；口服和靜脈滴注給藥均可能發生過敏反應，其中以靜脈滴注給藥最常見；過敏反應以速發型為主58.68%(71/121)，主要出現在首次用藥或第2次用藥期間；過敏反應主要累及皮膚及附件損害、中樞及外周神經系統，臨床表現主要為皮膚局部紅斑或皮疹、瘙癢、胸悶氣短、血壓下降等。所有患者經積極對癥治療后均痊愈出院，預后轉歸較好。

本文研究結果顯示，年齡(>65歲)、惡性腫瘤、慢性腎功能不全、低蛋白血癥(≤25 g/L)均是青霉素類藥物皮試陰性患者發生過敏反應的獨立危險因素。老年患者隨著年齡增加，機體機能和免疫功能下降，常合并多種基礎疾病，不良反應發生率較中青年明顯增加，過敏反應常被原發疾病掩蓋，診斷較困難[7]。青霉素發生過敏反應的主要機制是青霉素類藥物制劑中的高分子雜質可刺激產生IgE，使機體處于致敏狀態，當機體再次接觸同一抗原時，IgE與之結合而產生過敏反應[8]。楊哲等[9]報道，惡性腫瘤患者血清IgE水平顯著高于正常患者，因此，惡性腫瘤患者青霉素類藥物皮試陰性后發生過敏反應的風險可能較高。青霉素類藥物主要經腎臟排泄，慢性腎功能不全使藥物排泄速度減慢，容易造成體內蓄積，從而增加過敏反應風險。韓國一項調查顯示，合并慢性腎功能不全的患者更容易發生藥物過敏反應[10]。藥物進入血液后先與血清白蛋白結合，然后隨血液向組織轉運至作用部位，再以游離性分子形式發揮作用。低蛋白血癥患者由于體內血清白蛋白水平較低，使藥物表觀分布容積增加，導致游離型藥物濃度增加[11]，從而增加發生過敏反應風險。此外，低蛋白血癥是重癥感染、惡性腫瘤等常見并發癥之一。因此，低蛋白血癥(ALB≤25 g/L)患者易發生過敏反應。

綜上所述，青霉素類藥物皮試陰性的患者仍然存在用藥期間發生過敏反應的可能，應提高過敏反應的鑒別能力，患者一旦出現皮疹、胸悶、氣短、頭暈不適等癥狀時，應予以高度警惕，立刻停止用藥，并根據患者癥狀嚴重程度予以吸氧、心電監護，應用撲爾敏等抗組胺藥、地塞米松等糖皮質激素等。對于并發休克癥狀患者，應立即予以腎上腺素治療。