吡侖帕奈單藥治療成人局灶性癲癇的臨床療效及安全性評價

裴紫娟，王博文，笱玉蘭*

0 引言

癲癇是大腦神經元反復高度同步化的異常放電引起的短暫性大腦功能障礙，目前全球癲癇患病總人數超7 000萬人，中國的活動性癲癇患者達到600萬[1]，臨床上以藥物治療為首選。吡侖帕奈(Perampanel，PER)是作用于α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異喃口惡唑丙酸(AMPA)型谷氨酸受體的高度選擇性非競爭性AMPA型谷氨酸受體拮抗劑，是第3代新型抗癲癇發作藥物，已經在超過55個國家被應用于局灶性癲癇患者的添加治療，并取得良好的療效[2]。如今單藥治療是治療新診斷癲癇的主要途徑，50%～70%的患者能通過單藥治療使病情獲得緩解[3]。本文選取了武漢市第一醫院應用吡侖帕奈單藥治療的癲癇患者進行相關研究，以期了解吡侖帕奈單藥對成人癲癇患者的臨床療效及不良反應。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2020年6月至2021年7月于武漢市第一醫院就診的癲癇患者52例，收集數據：性別、年齡、癲癇發作類型、癲癇病程、病因、腦電圖、吡侖帕奈單藥治療前后的癲癇發作情況、不良反應、藥物保留率等。

1.2 納入標準 ①年齡18～80歲；②符合2014年ILAE頒布的癲癇臨床實用性診斷標準[4]；③癲癇發作分類符合2017年ILAE制定的新型分類標準[5]；④經腦電圖確診；⑤患者均知情同意并接受隨訪；⑥本研究經醫院倫理審查委員會批準(倫理批號：W202207-1)。排除標準：①同時聯合其他癲癇藥物治療者；②顱內有占位病變或先天性代謝異常疾病者；③合并有情緒障礙和嚴重精神障礙性疾病者；④本人及家屬不能保證按時服藥或及時隨訪者；⑤重度肝腎功能損害者。

1.3 給藥方式 起始劑量為2 mg/d，每1～2周加量0.03～0.05 mg/(kg·d)，最大加量不超過2 mg/d，直到維持量0.1～0.2 mg/(kg·d)，最大維持量不超過8 mg/d[6]。單藥治療方式：①初始單藥治療：未服用抗癲癇發作藥物(Anti-seizure medications，ASMs)的新診斷癲癇患者初次選用PER治療；②轉換單藥治療：服用其他ASMs的癲癇患者逐漸減少ASMs轉換為單一PER治療[7]。

1.4 觀察指標

1.4.1 癲癇發生情況 收集歸納患者在武漢市第一醫院就診的門診資料以及住院病歷，觀察并記錄兩組患者在服用PER治療前癲癇發作頻率，以入組前3個月每月平均發作次數為基線發作水平，并記錄患者使用PER單藥治療后第1、3、6個月的癲癇發作情況。最后，對患者進行集中的隨訪，完善相關資料。

1.4.2 不良反應 記錄患者使用PER單藥治療后的不良反應，包括頭暈、嗜睡、易激惹、攻擊、血液生化指標等。

1.4.3 臨床療效標準 顯效：治療后癲癇無發作或發作頻率減少≥75%；有效：治療后發作頻率減少50%～75%；無效：治療后發作頻率減少≤50%。治療總有效率=[(顯效+有效)/總例數]×100.0%。

1.4.4 腦電圖標準 控制：腦電圖示癇樣放電完全消失或減少≥75%；改善：癇樣放電減少50%～75%；無效：癇樣放電減少≤50%。

2 結果

2.1 患者一般資料 本研究共納入52例患者，患者的基本情況見表1。患者一般情況及癲癇類型：52例患者均被診斷為癲癇局灶性發作伴或不伴繼發全面發作，男21例，女31例，癲癇病程平均為37.7個月(1～72個月)，52例患者中有35例(67.3%)為初始單藥治療，17例(32.7%)患者為轉換單藥治療。入組前3個月平均每月發作頻率為3.2次，所有的患者隨訪時間為6個月，均有局灶性發作，發作類型包括局灶性癲癇發作12例(23.1%)、局灶繼發全面性癲癇發作40例(76.9%)，報告的癲癇病因包括病毒性腦炎4例(7.7%)，腦卒中23例(44.2%)，良性腫瘤術后4例(7.7%)，腦外傷術后8例(15.4%)，不明原因13例(25.0%)。PER單藥治療的單因素分析結果如表2所示。二者在性別、年齡、平均病程、發作類型、發作頻率、發病原因及PER給藥方式等方面的差異均無統計學意義。

表1 患者的基本情況(n=52)

表2 吡侖帕奈療效的單因素分析

2.2 療效評估

2.2.1 臨床療效評估 吡侖帕奈單藥治療成人癲癇局灶性發作伴或不伴繼發全面發作第1、3、6個月的總有效率結果如表3所示。隨訪至1個月時，發作頻率下降至75%以上的有25例(48.1%)，其中癲癇無發作5例(9.6%)，下降至50%以上11例(21.2%)，無效16例(30.7%)，總體有效率達69.3%；PER單藥治療局灶性癲癇的總有效率達66.7%，治療局灶性發作繼發全面發作的總有效率達70%。隨訪至3個月時，發作頻率下降至75%以上29例(55.8%)，其中癲癇無發作8例(15.4%)，下降至50%以上10例(19.2%)，無效13例(25.0%)，總有效率達75.0%；PER單藥治療局灶性癲癇的總有效率達66.7%，治療局灶性發作繼發全面發作的總有效率達77.5%。隨訪至6個月時，發作頻率下降至75%以上28例(53.8%)，其中癲癇無發作11例(21.2%)，下降至50%以上12例(23.1%)，無效12例(23.1%)，總有效率為76.9%；PER單藥治療局灶性癲癇的總有效率達75.0%，治療局灶繼發全面發作的總有效率達77.5%。在6個月隨訪期，吡侖帕奈單藥治療局灶繼發全面性癲癇的總有效率始終高于局灶性癲癇，但尚不能認為其治療局灶繼發全面性癲癇的療效優于局灶性癲癇(見圖1，圖2)。

表3 吡侖帕奈單藥治療的總療效情況[例(%)]

圖1 吡侖帕奈單藥治療局灶性癲癇患者療效

圖2 吡侖帕奈單藥治療局灶繼發全面性癲癇患者療效

2.2.2 治療前后腦電圖提示癲癇樣放電情況 復查腦電圖提示癲癇樣放電消失者13例(25.0%)，下降至50%以上者12例(23.1%)，下降低于50%者27例(51.9%)。

2.3 不良反應及耐受情況 全組出現不良反應共29例(55.8%)，表現為頭暈17例(32.7%)、嗜睡14例(26.9%)、易激惹8例(15.4%)、攻擊2例(3.8%)，單純頭暈者8例，單純嗜睡者9例，頭暈合并嗜睡2例，頭暈合并攻擊1例，頭暈合并激惹6例，嗜睡合并激惹2例，嗜睡合并攻擊1例。未出現因服藥導致血小板減少、白細胞減少、中性粒細胞減少、及肝腎功能損害或加重的病例，不良反應癥狀表現為一過性，癥狀輕微，隨著劑量的穩定、用藥時間的延長及身體逐漸耐受，部分不良反應會逐漸消失。隨訪至6個月時，因12例患者對藥物無明顯反應，2例患者因嚴重不良反應，僅有38例(73.1%)繼續保留吡侖帕奈單藥治療。

3 討論

吡侖帕奈通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性，減少神經元過度興奮而發揮抗癲癇發作的作用。2017年，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準其用于治療4歲及以上的部分性癲癇發作患者單藥治療[8]。2019年，吡侖帕奈在我國上市，在中國獲批適應證為12歲及以上局灶性癲癇(伴或不伴有繼發全面發作)的添加治療。2020年，我國獲得了PER單藥治療的免臨床批準[9]。有研究表明，吡侖帕奈單藥作用于局灶性癲癇的療效較全面性癲癇更好[10]。Kwan等[11]報道了在9項Ⅱ期和Ⅲ期研究的開展標簽擴展(Openlabelextension，OLEx)部分中，有7例耐藥性局灶性癲癇停用其他所有ASM藥物，轉為吡侖帕奈單藥治療長達1 099 d，總癲癇發作頻率降低90%以上，表明吡侖帕奈單藥治療局灶性癲癇的可行性高。既往多項臨床研究證明了吡侖帕奈單藥治療癲癇局灶性發作的有效性和安全性[12]。本研究中，吡侖帕奈單藥治療成人癲癇局灶性發作伴或不伴繼發全面發作的總體療效為76.9%，提示吡侖帕奈單藥治療療效顯著，但尚不能認為吡侖帕奈單藥治療局灶繼發全面性癲癇的療效優于單純局灶性癲癇。既往研究表明，吡侖帕奈的不良反應發生率為22.6%～60.6%，主要不良事件包括易怒、皮疹、頭暈、嗜睡及焦慮等[13]。本研究的不良反應主要有頭暈、嗜睡、易激惹、攻擊等，發生率為55.8%，與以往研究結果類似，主要表現為一過性，隨著滴定劑量的穩定及患者身體耐受，不良反應隨時間逐漸消失。研究表明，吡侖帕奈經口服吸收完全，血漿蛋白的結合率高達95%，主要由 CYP3A4 系統代謝，目前尚無肝、腎功能損傷的報道[14]。本研究僅有12例(23.1%)因療效不明顯及2例(3.8%)因嚴重不良反應放棄吡侖帕奈單藥治療，有38例(73.1%)繼續保留吡侖帕奈單藥治療。本研究中，腦電圖提示癇樣放電僅有25.0%得到控制，50%以上患者癇樣放電未得到有效控制，PER對腦電圖的影響較小。該結果可能與局灶性癲癇發作類型相關，已有研究證實，局灶性癲癇患者無論是否服用ASMs，其大腦皮質興奮性相較于正常人群均明顯升高[15]。

綜上所述，吡侖帕奈單藥治療成人癲癇局灶性發作伴或不伴繼發全面發作的療效良好，能有效控制癲癇發作，藥物安全性及耐受性良好，能很好地提升患者的依從性，從而提高患者的生活質量。