亞麻醉劑量艾司氯胺酮對全子宮切除術患者術后睡眠質量的影響

梁士權，王建剛，田首元，郭志佳，朱 健，馮兆勝，武亞蕓

0 引言

睡眠對于維持機體的生理平衡至關重要，盡管麻醉技術和外科手術方法在不斷進步，但是麻醉方式的選擇、阿片類藥物的應用、手術切口的大小和疼痛等仍會對患者術后睡眠造成不良影響。術后睡眠障礙(Postoperative sleep disturbances，POSD)是指患者術后早期睡眠結構和質量發生變化，通常表現為快速動眼睡眠減少，清醒時間延長和睡眠碎片化[1]，POSD會嚴重影響患者術后的晝夜節律、疼痛程度、炎癥反應、認知功能和心血管結局等，導致患者術后康復時間延長，死亡率增加[2]。氯胺酮是一種經典的麻醉劑，是唯一一種兼有鎮靜、鎮痛和遺忘作用的麻醉藥物，其具有一些副作用，包括惡心、嘔吐、血壓升高、蘇醒時間延長和神經系統不良反應等，正是由于這些副作用限制了其臨床使用[3]。艾司氯胺酮是氯胺酮的右旋拆分產品，其作用位點有N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor，NMDA)受體、單胺類受體、阿片類受體等，相對于氯胺酮，其鎮痛作用更強，副作用更少[4]。已有相關研究表明，氯胺酮可以改善患者圍術期的睡眠質量，但是目前關于艾司氯胺酮對患者術后睡眠質量的影響的報道很少[5]。故本文探討術前注射亞麻醉劑量艾司氯胺酮對腹腔鏡全子宮切除術患者術后睡眠質量的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2021年10月至2022年5月在山西醫科大學第一醫院行全麻下行腹腔鏡全子宮切除術患者106例，ASA分級為I～II級，年齡為20～65歲，按照隨機數字表法分為艾司氯胺酮組(n=53)和對照組(n=53)。本研究通過山西醫科大學第一醫院倫理委員會批準，批件號：【2021】倫審字(K089)號，所有患者或家屬術前均同意并自愿簽署知情同意書。

根據既往文獻資料，全身麻醉下行腹腔鏡子宮全切術患者術后PSQI評分為(15.9±8.2)分，當PSQI評分下降25%時，差異具有統計學意義[6]。效應值=3.975分(15.9分×25%)，PSQI評分標準差為8.2分，標準化效應值=效應值/標準差=3.975/8.2=0.484≈0.5。經假設檢驗，α=0.05、β=0.10，計算得出每組需要48例，允許病例10%的脫落率，即兩組各納入53例病例。

1.3 研究方案 患者術前常規禁飲食，入手術室前開放外周靜脈通路，入室后連接監護儀，常規監測ECG、HR、BP、SpO2、PETCO2和BIS，面罩吸氧3 L/min。麻醉誘導：兩組患者依次靜脈注射咪達唑侖1～3 mg，舒芬太尼0.2～0.4 μg/kg，丙泊酚2～3 mg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，3 min后于可視喉鏡下行氣管內插管術。麻醉維持：兩組持續泵注丙泊酚4～9 mg/(kg·h)、瑞芬太尼10～20 μg/(kg·h)，間斷靜脈注射順式阿曲庫銨(每次給藥劑量為0.03 mg/kg)。艾司氯胺酮組于切皮前靜脈注射0.3 mg/kg艾司氯胺酮。術中根據手術刺激大小調節麻醉深度，維持BP和HR波動不超過基礎水平20%，BIS值處于40～60，設置潮氣量6～8 ml/kg，通氣頻率12～16次/min，PEEP 3～5 cmH2O，維持PETCO235～40 mmHg。麻醉終止：在手術結束前5 min停用丙泊酚、瑞芬太尼，手術結束前30 min停止使用順式阿曲庫銨。術后鎮痛：根據患者體重采用相同配方配置鎮痛泵(舒芬太尼100 μg，昂丹司瓊12 mg，0.9%氯化鈉溶液稀釋至100 ml，泵注速度1.5 ml/h，自控鎮痛量1.0 ml，鎖定時間15 min)，術后連接靜脈鎮痛泵進行靜脈患者自控鎮痛(Patient controlled intravenous analgesia，PCIA)。

1.4 觀察指標 ①于術前(T0)、術后當天(T1)、術后2 d(T2)采用PSQI和SDS評估患者睡眠狀況和抑郁狀態；②使用可穿戴智能手環分別于術前1晚(T0)、手術當晚(T1)、術后2晚(T2)對患者進行客觀睡眠評估，包括總睡眠時長、深睡眠時長和覺醒次數；③分別于術后4 h(T3)、術后48 h(T4)采用疼痛數字評分(Numerical rating scale，NRS)對患者進行疼痛評估，記錄患者鎮痛泵舒芬太尼的使用量，當NRS>4分時，給予患者靜脈注射氟比洛芬酯50 mg；④記錄患者術中喉痙攣、術后惡心、嘔吐、頭痛、譫妄等不良反應的發生率。

2 結果

本研究共納入106例患者，其中3例術中轉為開腹，1例術后失訪而被剔除，最終納入102例患者，艾司氯胺酮組50例，對照組52例。

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、身高、體重、ASA分級、月經史、手術時長等差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料、疾病史及手術時長比較

2.2 兩組患者PSQI評分及SDS評分比較 兩組患者T0時PSQI評分及SDS評分差異無統計學意義(P>0.05)；在T1、T2時，艾司氯胺酮組患者PSQI評分及SDS評分低于對照組，兩組患者PSQI評分及SDS評分均高于T0時(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者各時間點PSQI評分及SDS評分比較(分)

2.3 兩組患者睡眠結構比較 兩組患者T0時總睡眠時長、深睡眠時長、覺醒次數差異無統計學意義(P>0.05)。T1、T2時，艾司氯胺酮組患者總睡眠時長及深睡眠時長均長于對照組(P<0.05)，且長于T0(P<0.05)；T1時對照組患者總睡眠時長長于T0，但深睡眠時長短于T0(P<0.05)；T2時對照組患者總睡眠時長長于T0(P<0.05)，深睡眠時長與T0相比，差異無統計學意義(P>0.05)。兩組患者T0時覺醒次數差異無統計學意義(P>0.05)，T1、T2時艾司氯胺酮組覺醒次數少于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者睡眠結構比較

2.4 兩組患者術后NRS、鎮痛泵按壓次數及補救鎮痛次數比較 T3、T4時艾司氯胺酮組患者NRS評分和舒芬太尼用量均低于對照組(P<0.05)，T3時艾司氯胺酮組患者補救鎮痛例數少于對照組(P<0.05)，T4時兩組患者補救鎮痛例數比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者術后NRS評分、舒芬太尼消耗量補救鎮痛例數比較

2.5 兩組患者術中及術后不良反應發生率比較 兩組患者術中及術后不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者術中及術后不良反應發生率比較[例(%)]

3 討論

艾司氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，其效價高、受體親和力強，故臨床應用劑量僅為氯胺酮的一半，患者術后恢復期短、認知功能恢復快、副作用發生率更低[4]。既往研究表明，單次給予0.5 mg/kg艾司氯胺酮與1 mg/kg氯胺酮相比，艾司氯胺酮組患者術后不良反應發生率低于氯胺酮組，且術后蘇醒較快，可安全地應用于中國患者[7]。另有研究表明，麻醉誘導時給予0.2 mg/kg艾司氯胺酮，老年患者術中血流動力學更加穩定，阿片類藥物誘發咳嗽的發生率減少，且精神錯亂、惡心、嘔吐等副作用發生率沒有增加[8]。故結合艾司氯胺酮說明書和預實驗結果，本研究選擇麻醉誘導時艾司氯胺酮靜脈注射劑量為0.3 mg/kg。

高睡眠質量可加速切口愈合，減少炎癥反應，促進機體康復，是加速康復外科中重要的一環，POSD被定義為全身麻醉術后早期出現的睡眠結構的改變和睡眠質量的降低，是一種常見的術后并發癥，其發生率高達64.9%[2，9]。本研究使用PSQI評分對患者的睡眠質量進行了評估，并使用手環記錄了患者的睡眠時長，結果顯示，在T1、T2時，艾司氯胺酮組患者PSQI評分更低，表明艾司氯胺酮組患者對睡眠質量主觀評價更好。兩組患者的總睡眠時長在術后時較術前都有所增加，但艾司氯胺酮組患者總睡眠時間增加更多；艾司氯胺酮組患者術后的深睡眠時間多于對照組，且覺醒次數減少。深睡眠也被稱為“黃金睡眠”，是反映患者睡眠質量最重要的指標，深睡眠時間越長，患者睡眠質量越高。故術前應用亞麻醉劑量艾司氯胺酮不僅增加了患者的睡眠時長，還提升了患者的睡眠質量。在本研究中，患者術前PSQI評分和睡眠時長出現了不匹配的現象，我們考慮是因為術前采集的PSQI評分評估的是術前1個月的睡眠質量，而手環采集的是術前1 d的睡眠時長，患者入院后，由于病房的噪聲、光亮及對手術的恐懼、焦慮等都會造成患者術前睡眠質量下降，表現為PSQI評分升高、總睡眠時長減少。

艾司氯胺酮改善患者術后睡眠質量與以下幾點相關：①調節腦源性神經營養因子(Brain-derived neurotrophic factor，BDNF)：阻斷NMDA受體會導致α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸受體(Alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid，AMPAR)表達上調，激活AMPAR可刺激BDNF的釋放，已有研究表明，輸注艾司氯胺酮后，血清中BDNF水平會顯著升高[5，10]。BDNF屬于神經營養因子家族，是一種神經可塑性的調節劑，可以調節人類睡眠，增加慢波睡眠時長、快動眼睡眠潛伏期和持續時間，且BDNF可以改善患者的抑郁癥狀，這與艾司氯胺酮的抗抑郁作用相關[11-12]。②減輕術后疼痛：疼痛可延長患者睡眠的潛伏期，減少總睡眠時長，而且睡眠障礙也可增加患者對疼痛的敏感性，降低患者疼痛閾值，造成惡性循環。艾司氯胺酮通過直接阻斷NMDA受體，產生麻醉、鎮痛及遺忘作用，并通過間接阻斷阿片受體，產生中樞抗傷害感受，相關研究已表明，圍術期使用艾司氯胺酮可使患者術后疼痛程度減輕20%～25%[13-14]。在本研究中，艾司氯胺酮組患者術后NRS評分較對照組降低，鎮痛泵中舒芬太尼用量也更少，術后4 h采用補救鎮痛例數更少，這提示艾司氯胺酮可以減輕術后短期的疼痛程度，這與Wang等[13]的研究結果一致。③減少阿片類藥物的應用：阿片類藥物會減少患者快速動眼睡眠和深度睡眠時間，增加輕度睡眠時間，導致睡眠中斷，無論是急性給藥或是長期使用的患者，睡眠質量都可能會受到影響，NMDA受體拮抗劑可預防阿片類藥物的急性耐受及其引起的痛覺過敏，減少阿片類藥物的使用，從而改善術后睡眠質量[15-17]。既往研究表明，小劑量氯胺酮(0.35 mg/kg)可以減少20%的阿片類藥物用量，Jonkman等[18]在經皮肝射頻消融術中使用艾司氯胺酮，發現瑞芬太尼用量明顯減少。④抗抑郁、抗炎作用：圍術期患者可能會因自身病情或接受手術而存在焦慮、憂郁，有研究顯示，超過一半的宮頸癌患者存在焦慮或者抑郁狀態[19]。在多數情況下睡眠障礙是抑郁癥的主要癥狀，炎癥與抑郁癥之間也有很強的關系，三者互相影響[5]。艾司氯胺酮具有抗抑郁作用，在國內外已廣泛應用。相關研究表明，小劑量艾司氯胺酮可以降低剖宮產孕婦術后疼痛程度，并有效改善患者產后抑郁[20]；艾司氯胺酮可調節炎癥反應，減少NO和促炎細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)產生，增強抗炎細胞因子作用，減輕炎性疼痛，這些對于改善患者術后睡眠都是有益的[21]。本研究結果顯示，雖然兩組患者術后SDS評分分級都處于無抑郁發生階段，但是艾司氯胺酮組患者SDS評分更低，表明艾司氯胺酮對于改善抑郁更有積極作用。

本研究存在以下局限性：①本研究為小樣本、單中心臨床研究，僅對行腹腔鏡手術的女性患者進行了觀察，未來可行大樣本、多中心的深入研究；②由于住院時間限制，本研究只評估了住院患者術后2 d的睡眠質量，對于遠期睡眠質量的影響不得而知；③本研究基于既往論文及預實驗結果選擇給予患者0.3 mg/kg的艾司氯胺酮，可能并非該藥物的最佳劑量，需要進一步實驗論證。

綜上所述，在本實驗條件下，術前給予亞麻醉劑量艾司氯胺酮可以改善腹腔鏡全子宮切除術患者術后睡眠質量，且未增加術中及術后不良反應的發生率。