鮑曼不動(dòng)桿菌的中藥治療

羅 彬，王佳賀

0 引言

近年來，鮑曼不動(dòng)桿菌(Acinetobacterbaumannii，AB)的感染率日益增加，成為院內(nèi)感染的重要致病菌之一。鮑曼不動(dòng)桿菌是革蘭陰性、非發(fā)酵球菌，對(duì)包括碳青霉烯類抗生素在內(nèi)的大多數(shù)抗菌藥均產(chǎn)生耐藥性，是引起高死亡率的機(jī)會(huì)性致病菌之一[1]，能引起身體多個(gè)組織器官感染，如泌尿系感染、呼吸相關(guān)性肺炎、傷口感染、軟組織感染等[2]。近年來，多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌在重癥監(jiān)護(hù)室檢出率越來越高，特別是連接有呼吸機(jī)等侵入性管道的患者[3]。鮑曼不動(dòng)桿菌感染常發(fā)生在住院時(shí)間較長(zhǎng)且長(zhǎng)期接觸抗菌藥物的患者中，長(zhǎng)期接觸抗菌藥也使其對(duì)大多數(shù)臨床應(yīng)用的抗生素產(chǎn)生多藥耐藥[4]，耐藥菌檢出率也逐年上升[5]。對(duì)于耐藥菌的治療，過去碳青霉烯類抗生素作為廣譜的抗菌藥物有著重要的地位，但隨著耐碳青霉烯耐藥菌的出現(xiàn)，抗生素的選擇面臨著巨大的挑戰(zhàn)，多重耐藥菌的治療成為醫(yī)療界面臨的一大難題[6]。中藥作為傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要治療手段，在抗菌治療中也有其不可缺失的地位。一些植物提取物，如馬錢子提取物、美味獼猴桃(Actinidiadeliciosa)提取物和石榴皮提取物對(duì)多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有抗菌活性[7-9]。本文分別從單味中藥、復(fù)方中藥以及中藥單體等方面綜述了中藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌的研究進(jìn)展，并對(duì)中藥抗鮑曼不動(dòng)桿菌的作用機(jī)制進(jìn)行了歸納總結(jié)。

1 鮑曼不動(dòng)桿菌的中藥治療

1.1 單味中藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌的研究 王玉春等[10]采用微量肉湯稀釋法測(cè)定五倍子、五味子、烏梅、黃連、連翹、羅漢果、金錢草、敗醬草8種單味中藥顆粒劑對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抑菌效果及最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)五倍子、五味子的抑菌效果最好。陳深元等[11]在黃連、黃芩、夏枯草、半枝蓮等20味中藥單體對(duì)耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌(CRAB)的體外抑菌實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)黃連、夏枯草、黃芩、半枝蓮具有良好的抑菌效果，其中以黃芩的體外抑菌活性最佳，這也為CRAB的治療提供了新思路。同樣有文獻(xiàn)提出，半枝蓮對(duì)于極度耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌的抗菌活性甚至優(yōu)于黏菌素，因此有望成為肺部感染的替代治療[12]。另外，珊瑚姜對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌也具有良好的抗菌活性[13]。

1.2 中藥復(fù)方治療鮑曼不動(dòng)桿菌的研究 王婧等[14]采用棋盤稀釋法測(cè)定黃芩、五倍子、黃連三味中藥兩兩聯(lián)合抗多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的部分抑菌濃度(FIC)指數(shù)，發(fā)現(xiàn)五倍子與黃芩聯(lián)用抗多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有協(xié)同作用。一項(xiàng)研究對(duì)比了5組中藥復(fù)方制劑對(duì)多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的抑菌效果，發(fā)現(xiàn)由血藤及大蒜組成的殺蟲解毒組的抑菌效果最佳[15]。

1.3 中藥單體治療鮑曼不動(dòng)桿菌的研究 研究顯示，美味獼猴桃的提取物含黃酮類化合物，其對(duì)耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌有一定的抗菌活性，這種黃酮類化合物能抵抗鮑曼不動(dòng)桿菌細(xì)胞外生物膜的產(chǎn)生[9]。在篩選了60種草藥提取物后，Miyasaki等[16]研究結(jié)果顯示，大約30%的草藥提取物顯示出對(duì)多藥耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌的潛在體外抗菌活性。彭勤等[17]的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素二水物、鹽酸小檗堿、黃芩苷3種中藥單體對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌具有一定的抗菌活性，且能抑制細(xì)菌生物膜的形成。

1.4 中藥與抗生素聯(lián)合應(yīng)用治療鮑曼不動(dòng)桿菌的研究 天然植物化合物可以產(chǎn)生如類黃酮和生物堿等的次生代謝產(chǎn)物，其與抗生素聯(lián)合使用可以提高后者療效，預(yù)防耐藥性的發(fā)生并降低感染風(fēng)險(xiǎn)[18-19]。研究顯示，阿米卡星和亞胺培南與鼠尾草和草蒿的甲醇提取物結(jié)合后，提高了細(xì)菌對(duì)抗生素的敏感性，此外還表現(xiàn)出抑制細(xì)菌外排泵活性的作用[18]。一項(xiàng)將感染泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌肺炎的患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組的研究中，對(duì)照組采用常規(guī)的抗生素治療方案，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加入中藥湯劑紅藤紫金湯，結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組的治療總有效率遠(yuǎn)大于對(duì)照組[20]。王玉東等[21]同樣發(fā)現(xiàn)序貫中藥聯(lián)合抗生素治療重癥監(jiān)護(hù)室感染多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌患者的療效優(yōu)于單用抗生素治療。

2 中藥治療鮑曼不動(dòng)桿菌的機(jī)制

中藥抗菌機(jī)制涵蓋了多個(gè)方面，包括中藥抑制鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜形成、破壞細(xì)胞壁或細(xì)胞膜、抑制外排泵以及消除耐藥質(zhì)粒等[22]。

2.1 抑制生物膜 生物膜由細(xì)菌的細(xì)胞本身和細(xì)胞外基質(zhì)組成，生物膜的存在使鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)酸性、干燥的環(huán)境更具抵抗力[23]。生物膜的形成有幾個(gè)關(guān)鍵因素，首先，細(xì)胞需要黏附于非生物表面上，這種黏附能力取決于細(xì)胞表面的疏水性、胞外多糖蛋白和大分子在細(xì)胞間聚集的干擾[24]。

在匯集一定細(xì)胞密度時(shí)，群體感應(yīng)(Quorum sensing，QS)作為協(xié)調(diào)細(xì)胞的通訊途徑，調(diào)節(jié)生物膜的形成。最后，在物理作用下，細(xì)胞被分散到生物膜的各個(gè)部位[4]。研究表明，從美味獼猴桃中提取的黃酮類化合物可作用于耐碳青霉烯鮑曼不動(dòng)桿菌生物膜[9]。Raorane等[25]也提到姜黃素和其他黃酮類化合物具有控制鮑曼不動(dòng)桿菌的生物膜形成的潛力。譚俊青等[26]將黃連、黃芩、五味子、烏梅及連翹分別與產(chǎn)生物膜的鮑曼不動(dòng)桿菌共同培養(yǎng)后，發(fā)現(xiàn)黃連、黃芩、五味子、烏梅對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的生物膜有不同程度的抑制作用。

2.2 破壞細(xì)胞壁或細(xì)胞膜，改變細(xì)胞通透性 鮑曼不動(dòng)桿菌形成一系列抗菌機(jī)制的前提是結(jié)構(gòu)的完整性，中藥在抗菌時(shí)可以破壞細(xì)菌的結(jié)構(gòu)，從而起到殺菌或者抑菌的作用。有報(bào)道，酚類化合物，如丁香酚和香芹酚，可以通過減少細(xì)胞內(nèi)ATP池和膜電位，從而破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁[27]。李藹文等[28]通過電鏡觀察到五味子、艾葉等中藥顆粒能使鮑曼不動(dòng)桿菌的細(xì)胞完整性破壞、細(xì)胞壁破損，通透性改變。

2.3 抑制外排泵 鮑曼不動(dòng)桿菌形成抗生素耐藥的機(jī)制中，細(xì)菌外排泵的形成起到關(guān)鍵的作用，使細(xì)菌能夠主動(dòng)外排抗生素[29]。鮑曼不動(dòng)桿菌外排泵的存在被大量報(bào)道，Coyne等[30]在鮑曼不動(dòng)桿菌的分離株中發(fā)現(xiàn)有67.4%的菌株含有adeI和adeB基因。Magnet等[31]也在多藥耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌中發(fā)現(xiàn)了adeABC泵對(duì)耐藥的重要作用。Fatemi等[18]通過PCR技術(shù)驗(yàn)證了adeI和adeB存在于鮑曼不動(dòng)桿菌中，這些外排泵被鼠尾草和草蒿的提取物所抑制。

2.4 消除耐藥質(zhì)粒 鮑曼不動(dòng)桿菌中存在耐藥質(zhì)粒，它的存在與細(xì)菌耐藥密切相關(guān)，此外，質(zhì)粒還可以在耐藥菌和敏感菌之間轉(zhuǎn)移，使得耐藥菌擴(kuò)散，耐藥質(zhì)粒的產(chǎn)生是細(xì)菌耐藥的重要機(jī)制[32]。汪東海等[33]用黃芩處理慶大霉素和環(huán)丙沙星雙重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌，發(fā)現(xiàn)有一定抗菌活性的同時(shí)，經(jīng)過黃芩處理后，鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥質(zhì)粒消除了37.5%，并使其對(duì)抗生素重新具有一定的敏感性。

綜上所述，中藥能從多種機(jī)制對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌進(jìn)行抑制，但相關(guān)體內(nèi)研究較少、相關(guān)機(jī)制研究不完善等是目前的主要問題，有待進(jìn)一步探索。