中藥治療卒中后抑郁的作用機制研究進展

鹿喬蘭 梁妮

卒中后抑郁(post-stroke depression,PSD)即腦卒中后發生的以情緒低落、興趣缺乏為核心癥狀,并伴有焦慮、自責,甚至自殺等心理癥狀以及睡眠障礙、食欲不振、性功能減退等軀體癥狀,且上述癥狀持續超過2周的情感障礙性疾病。研究表明,大約30%的卒中患者會出現PSD,且患病率在前5年約為29%～35%[1-2]。PSD不僅導致患者神經功能恢復延遲和生活質量大幅下降,還增加腦卒中的復發率、致殘率和病死率,并給患者自身及其家庭造成嚴重的精神困擾和經濟壓力[3-4]。

中醫認為PSD屬于“中風”“郁病”并病,是中醫藥防治的優勢病種。該病多因情志不暢、肝氣郁結,且中風后痰瘀阻滯脈絡而加重病情[5]。西醫多采用抗抑郁、抗焦慮藥物治療PSD,中藥治療PSD以多途徑、多靶點、副作用小等優勢逐漸凸顯其重要性。現將近五年中藥治療PSD的研究成果及其作用機制進行闡述,旨在為臨床運用中藥治療PSD及新型中藥研發提供思路。

1 降低炎癥反應

研究表明超敏-C反應蛋白、白細胞介素(interleukin1,IL)-1、IL-6、IL-10、IL-18、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和干擾素γ等細胞炎癥因子指標可能在PSD的發生及發展過程中起了重要作用。

徐倩倩等[6]研究發現,西紅花苷可能基于Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)/髓樣分化因子(myeloiddifferentiationfactor88,MyD88)/核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)信號通路抑制PSD大鼠炎癥反應,降低海馬組織IL-1β、IL-6、TNF-α水平來改善PSD大鼠的抑郁癥狀。徐嫣[7]發現姜黃素基于環磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)/蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)通路降低PSD大鼠血清的TNF-α、IL-1β含量,表明其通過抑制炎癥反應在大鼠模型上發揮抗PSD作用。王元元等[8]研究發現,黃芪多糖可能通過抑制NF-κB信號通路的激活而降低受其調控的細胞因子IL-1β和IL-6的釋放,減輕炎癥反應并提高CA1區膜穩定性來減輕大鼠抑郁樣行為,增強其學習記憶能力。胡丹等[9]實驗表明,經柴胡疏肝散干預的PSD大鼠血清TNF-α水平和海馬NF-κB表達顯著下降,且大鼠海馬腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)和酪氨酸激酶受體B(tyrosine kinase receptor B,TrkB)表達顯著上升,大鼠神經缺損和抑郁程度較治療前均明顯減輕。其作用機制可能與調節BDNF/TrkB信號通路和抑制神經炎癥有關。連春雨等[10]實驗發現,柴桂解郁開心方(柴胡、桂枝、人參、茯苓、大棗、百合、首烏藤、制何首烏、干姜、半夏、郁金、大黃、黃芩、龍骨、牡蠣)通過改善炎癥反應,可顯著降低PSD大鼠的血清IL-1β、IL-6、TNF-α及海馬區自噬相關蛋白1(Beclin 1autophagy related,Beclin-1)、微管相關蛋白1輕鏈3β(Microtubule-associated protein 1 light chain 3 beta,LC3)-Ⅱ/LC3-Ⅰ水平,發揮抗PSD作用。丁海月等[11]研究發現,頤腦解郁方(刺五加、五味子、郁金、川芎、丹參、梔子)治療PSD的可能機制是通過減少TLR2、TLR4和NF-κB蛋白的表達,從而減輕免疫炎癥反應,修復海馬區神經細胞。高宗等[12]實驗發現,不同劑量半夏厚樸湯可降低PSD大鼠的TNF-α、IL-1β、IL-18水平,促進PSD大鼠細胞因子網絡達到穩態,減少大鼠梗死面積,改善PSD大鼠抑郁癥狀。

西紅花苷、姜黃素、黃芪多糖等單味中藥提取物通過抗炎、神經保護等藥理作用調控白介素類及TNF-α等炎癥因子改善PSD癥狀。柴胡舒肝散、柴桂解郁開心方、頤腦解郁方、半夏厚樸湯等復方多以疏肝解郁,調理氣血為治療原則發揮抗炎作用。然則目前有關中藥調節IL-10、IL-18等抗炎癥因子的基礎研究較少,尚待進一步完善。

2 調節神經遞質

2.1 調節單胺類神經遞質

單胺類神經遞質假說認為卒中可使大腦的情感調節神經通路的關鍵部位發生病變。研究發現,PSD與中樞神經系統中較低水平的生物單胺類神經遞質,即5羥色胺能(5-hydroxytryptamine,5-HT)、去甲腎上腺素能(norepinephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)有關。

實驗發現刺五加苷可以提高小鼠腦內DA、NE和5-HT的含量[13]。鄭霞等[14]從神經遞質表達水平的相關性出發,實驗發現解郁湯(川芎、香附、遠志、茯苓、酸棗仁、郁金、五味子)可改善PSD大鼠自發行為、糖水消耗及腦組織中5-HT、NE含量。孫微等[15]通過動物實驗發現,烏靈膠囊可通過調節海馬磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,Akt)/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)通路,上調海馬組織DA、5-HT和NE等神經遞質水平來改善PSD大鼠行為。郭冬麗等[16]研究發現,葫蘆夜交湯(葫蘆茶、夜交藤、白芍、玉郎散、大紅鉆)可通過調節大鼠大腦皮質5-HT、NE含量顯著改善PSD模型大鼠行為學變化。趙娜等[17]實驗發現,解郁1號方(陳皮、柴胡、炙甘草、石菖蒲、枳殼、郁金、丹參、赤芍、川穹、茯苓、法半夏、香附)可能通過激活大鼠海馬組織內Notch信號通路來提升PSD大鼠腦組織內5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid,5-HIAA)、NE、5-HT、DA等神經遞質含量,改善其行為學表現。

2.2 調節氨基酸能神經遞質

谷氨酸是腦內神經元生長發育、成熟、修復和神經傳遞過程中重要的興奮性氨基酸能神經遞質。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)則是中樞神經系統最重要的抑制性氨基酸能神經遞質。研究表明,由谷氨酸介導的興奮性神經毒性可能是PSD的主要患病原因之一[18]。

趙愛梅等實驗發現[19],解毒通絡顆粒通過調節N-甲基-D-天冬氨酸受體/BDNF通路降低PSD大鼠的谷氨酸水平并增加GABA水平,在PSD的發生和發展中起重要作用。趙子軍等研究表明[20],益腦解郁湯(刺五加20 g、五味子10 g)通過促進神經系統重構和調節細胞谷氨酸能系統和磷脂雙分子層的代謝活性,調節N-乙酰天冬氨酸和谷氨酸、膽堿和肌-肌醇的相對濃度來修復腦缺血后的神經元,對PSD大鼠發揮治療作用。

刺五加具有健脾益氣、補腎安神的功效,有神經保護、抗抑郁等藥理作用。五味子具有神經遞質調節、抗炎、抗氧化特性、抑制細胞凋亡等藥理作用。上述中藥提取物及其復方可通過調節5-HT、5-HIAA、NE、DA、谷氨酸、GABA等神經遞質的含量顯著改善PSD的情況。

3 提高神經營養因子水平

BDNF是中樞神經系統中最豐富、分布最廣的神經營養因子,其水平降低與卒中后抑郁樣行為增加之間存在密切關聯。研究表明,BDNF可以在卒中損傷后誘導抗凋亡機制并阻止繼發性神經元細胞死亡[21]。

于路航[22]實驗發現,經石菖蒲干預的預防組大鼠蔗糖水飲用量明顯的增加,其BDNF水平、血管內皮生長因子表達量均明顯高于PSD組,差異有統計學意義(P<0.05)。說明中藥石菖蒲具有抗抑郁作用。周哲屹等[23]通過研究發現,通竅活血湯可影響缺血性PSD大鼠行為學,對海馬齒狀回BDNF的表達的影響可能是其改善PSD大鼠行為學的因素之一。李寶玲等[24]實驗發現,疏腦解郁湯(柴胡、黃芩、陳皮、茯苓、半夏、炙甘草、枳實、川芎、竹茹、石菖蒲)可通過提升PSD大鼠海馬BNDF、Trkb、神經生長因子的表達來改善PSD大鼠的抑郁癥狀。

綜上,石菖蒲具有祛痰開竅、醒神益智、化濕和胃的功效。通竅活血湯、疏腦解郁湯等復方以醒腦開竅,化痰通絡為法,提升BDNF的表達來改善PSD大鼠抑郁癥狀。

4 抑制神經細胞凋亡

細胞凋亡雖是一種程序性的細胞死亡,但在病理狀態下會造成組織損傷。卒中后缺血、缺氧導致腦內自由基、谷氨酸、炎癥因子等異常增多,損傷神經元及突觸可塑性,誘導神經細胞凋亡,從而影響卒中恢復或導致抑郁。

黎順成等[25]通過動物實驗發現,野黃芩苷通過激活PSD大鼠的糖原合成酶激酶3β/β-連環蛋白信號通路,抑制其海馬神經細胞凋亡,促進海馬神經發生,改善抑郁樣行為。王秀云等[26]研究發現,甘草苷可能通過上調前額葉皮質組織BDNF及B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)蛋白表達,下調Bcl-2關聯X蛋白(Bcl-2 associated X,Bax)蛋白表達,抑制神經細胞凋亡,促進神經細胞存活,改善神經突觸可塑性,減輕PSD癥狀。王豆等[27]實驗發現,醒腦解郁方(石菖蒲、遠志、丹參、柴胡、郁金、合歡皮、巴戟天)可改善海馬神經元形態,促進海馬組織抗凋亡因子Bcl-2表達,抑制促凋亡因子Bax表達,增加Bcl-2/Bax比值,發揮抗PSD作用。付劭靜等[28]研究表明,逍遙散可通過抑制PSD大鼠神經細胞凋亡、改善免疫功能和氧化應激損傷發揮抗抑郁作用。

綜上,中藥可通過上調抗凋亡蛋白表達,下調促凋亡蛋白表達,升高Bcl-2/Bax比值以抑制細胞凋亡,改善抑郁癥。

5 提高海馬神經元可塑性

PSD最重要的病理改變體現在海馬形態上,海馬體積縮小可能與海馬新生神經元的匱乏關系密切。

賀旭等[29]研究發現,三七總皂苷可通過促進海馬DCX細胞神經再生來改善PSD大鼠的學習記憶。胡明哲[30]研究發現,芍藥苷可促進PSD大鼠神經功能恢復,改善其抑郁狀態并提高PSD大鼠海馬神經元BDNF-磷酸化cAMP反應元件結合蛋白(phosphorylated Camp response element binding,pCREB)信號通路表達水平。喻斌等研究發現[31],川芎注射液可通過上調cAMP-CREB-BDNF通路,增加PSD大鼠尼氏體數量和BDNF的表達,改善其行為學和神經功能,保護海馬CA1區神經細胞,緩解抑郁大鼠認知功能的受損。蔡麗等[32]通過實時熒光定量PCR實驗、蛋白免疫印跡分析發現,神經復元方(姜黃、黨參、地黃、全蝎、家蠶、丹參、知母、郁金香、菖蒲、白芷)可能通過增加海馬BDNF/TrkB的含量,促進海馬SYNI和SYNA等突觸生長相關蛋白表達,增強PSD模型大鼠海馬神經元可塑性,達到改善抑郁癥狀,提升其學習記憶能力的功效。

綜上,三七總皂苷、芍藥苷、川芎等中藥及復方通過BDNF-pCREB、cAMP-CREB-BDNF等信號通路,促進神經細胞修復,參與海馬神經元的重塑。

6 調節下丘腦—垂體—腎上腺軸

研究表明,下丘腦—垂體—腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)與中樞神經系統、內分泌系統或免疫系統之間存在神經激素—炎癥相互作用,HPA的炎癥和失調增加可能通過多種機制增加PSD的風險。

李鈺婷等[33]研究發現,柴芍安神解郁顆粒(醋柴胡、白芍、香附、郁金、石菖蒲、法半夏、丹參、茯苓、酸棗仁、牡蠣)可顯著增加PSD大鼠水平運動和垂直運動得分,降低PSD大鼠促腎上腺皮質激素釋放激素、促腎上腺皮質激素、皮質酮等HPA激素水平,抑制HPA軸功能興奮性,并上調海馬BDNF的含量及PI3K、Akt、核糖體蛋白S6激酶α1(ribosomal protein S6 kinase-α1,RPS6KA1)蛋白的表達量。可見柴芍安神解郁顆粒可能通過抑制HPA軸的亢奮、激活PI3K/Akt/RPS6KA1通路減少腦神經細胞的凋亡來改善大鼠腦卒中后的抑郁癥狀。

綜上,HPA的失調是導致PSD患病率增加的主要原因之一,中藥可通過降低的激素水平,抑制HPA過度活躍來改善PSD癥狀。

7 調節腦—腸軸

腦—腸軸是外周免疫系統與中樞神經系統之間信息傳遞的橋梁,外周的炎癥反應可以通過腦腸軸介導的炎癥信號途徑傳遞到中樞,引起神經功能和活動的改變[34]。張卓然等[35]實驗發現,滌痰湯可通過調節腦—腸軸關鍵因子腦腸肽血清胃泌素、神經肽Y、降鈣素基因相關肽的表達,發揮神經保護作用,緩解炎癥反應,改善精神萎靡、食欲下降、慢性腹瀉等PSD相關癥狀。劉林等研究發現[36],百事樂加味方(姜黃、貫葉連翹、人參)可能通過抑制P2X7R/NLRP3通路,影響腦腸肽的表達進而調控腦—腸軸介導的炎癥信號傳遞,增加PSD大鼠血清及腸組織中神經肽Y、胃泌素、胃動素的含量,改善PSD癥狀。

8 總結與展望

綜上所述,實驗研究發現單味中藥、中藥提取物及復方在動物體內發揮作用的靶點和機制各有不同,顯示出中藥治療多靶點治療、多通路調節、多元化的優勢。近年來,PSD的發病率呈逐漸上升的趨勢,其發病機制復雜多樣且具有關聯性,目前主要以原發性內源性機制、反應性機制兩種學說為主。內源性機制學說一直是實驗研究的切入焦點,多數實驗研究基于多條機制研究,涵蓋多條信號通路的傳導過程及基因表達的調節。目前中藥治療PSD的基礎研究以炎癥因子、神經遞質改變、調節神經營養因子機制、抑制神經細胞凋亡及保護海馬神經元的研究較為常見,而基于神經內分泌、基因多態性、腸道菌群機制等方面的中藥復方研究較少,值得深入探索。

此外,目前PSD中醫治療以解郁為主,而不同證型的PSD可能由于不同的病理生理過程根據不同的情況發揮作用所致,目前的基礎研究未能將動物模型與中醫證型相結合,明確中醫病證結合的治療有效性。而如何在PSD病理生理機制的基礎上,根據中醫理論探索開展PSD防治研究仍然是一個突破點,我們深信未來中醫在治療PSD上能推陳出新并且前景廣闊。