基于文獻挖掘探討中藥減輕雷公藤雌性生殖毒性的規律分析

孫利輝，丁 櫻, *，韓姍姍, ，代彥林，徐閃閃，邢亞萍

·數據挖掘與循證醫學·

基于文獻挖掘探討中藥減輕雷公藤雌性生殖毒性的規律分析

孫利輝1，丁 櫻1, 2*，韓姍姍1, 2，代彥林1，徐閃閃2，邢亞萍1

1. 河南中醫藥大學兒科醫學院，河南 鄭州 450000 2. 河南中醫藥大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450000

基于文獻挖掘探討中藥減輕雷公藤雌性生殖毒性的規律分析，為臨床合理用藥、規避藥物不良反應提供參考。以“雷公藤、中草藥、生殖”為主題，檢索自1981年1月1日—2022年8月31日中國知網、萬方、維普、中國生物醫學文獻數據庫及PubMed、Cochrane Library、Embase數據庫中相關研究文獻，建立數據庫，人工篩選文獻，用Excel 2021數據透視表統計中藥的藥味、藥性、歸經和功效分類，用SPSS Modeler 18.0及SPSS Statistics 26.0軟件進行可視化分析。歸納總結符合納入標準的43篇文獻，共涉及84味減輕雷公藤雌性生殖毒性的中藥，使用頻率≥1%的有熟地黃、菟絲子、當歸、枸杞子等28味中藥，性味歸經以甘、辛、苦3味，溫、平、微溫3性，肝、腎、脾3經占據前3，補陽藥占21.88%，補血藥占16.96%，補陰藥占12.50%，補氣藥占10.49%，活血調經藥占9.15%。藥物關聯分析得出21個常用藥物組合。對頻率≥1%的28味中藥進行聚類分析，得出7個新處方。雷公藤雌性生殖毒性的減毒用藥規律中，熟地黃-菟絲子是高頻藥物中最常用的制約雷公藤雌性生殖毒性的藥對。

雷公藤；文獻挖掘；中藥減毒；熟地黃；菟絲子；雌性生殖毒性

雷公藤是衛矛科植物雷公藤Hook. f. 的干燥根，藥用部位為去皮的根木質部，其味苦、辛，性寒，有劇毒，歸肝、腎經，具有祛風除濕、舒筋活絡、活血消腫、解毒殺蟲的功效，可治療多種免疫性疾病、結締組織病、皮膚病、腫瘤等，且療效顯著。然而，隨著雷公藤應用的日益廣泛，不良反應已成為其臨床用藥中遇到的重大挑戰。《本草綱目拾遺》記載雷公藤：“出江西者力大，土人采之毒魚，凡蚌螺之屬亦死，其性最烈”。可見雷公藤全株有毒，可引發多種不良反應，在臨床應用中發現其對血液、生殖系統、消化系統、腎臟等多方面具有毒性，其中對女性生殖系統損害最為嚴重[1]，可損害卵巢功能使卵泡閉鎖影響女性正常內分泌水平，出現月經不調、閉經等癥狀。

越來越多的文獻研究顯示，在運用雷公藤時，結合中醫藥的“相畏”“相殺”理論，通過配伍其他中藥可有效減輕雷公藤所致毒性，如五子衍宗丸、六味地黃丸等。鑒于此，本研究檢索1981—2022年40余年來雷公藤及其方藥的雌性生殖毒性的相關文獻，對中醫藥數據進行挖掘，探尋配伍減輕雷公藤雌性生殖毒性的中藥，為預防和減輕雷公藤的雌性生殖毒性提供線索，為其臨床安全合理用藥提供參考，為開發雷公藤相關制劑提供依據。

1 方法

1.1 數據來源及篩選

選取收錄文獻資源最全面、應用最廣泛的7大中英文數據庫：中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）和PubMed平臺、Cochrane Library、Embase數據庫進行檢索。主題詞設定為“雷公藤＋黃藤＋黃藤根＋黃藤木＋黃藤草＋黃臘藤＋黃藥＋水莽草＋水莽兜＋水莽藤＋水腦子根＋紅藥＋紅紫根＋震龍根＋萊蟲藥＋蝗蟲藥＋橫蟲藥＋斷腸草＋爛腸草＋八步倒＋山砒霜＋萊子草＋茅子草＋南蛇根＋三棱花＋旱禾花”AND“中草藥＋中藥＋草藥＋中成藥＋中醫藥＋方劑＋方藥＋膏＋丸＋散＋湯＋中醫＋中醫藥＋中醫學＋中西醫＋顆粒”AND“生殖＋性腺＋性功能＋性欲＋生育＋雌性＋女性＋卵巢＋不孕＋流產＋排卵＋卵子＋卵泡＋黃體＋性激素＋月經＋閉經＋經量＋經期＋經間期＋帶下＋妊娠＋胎漏＋胎動不安＋墮胎＋死胎＋胎死＋滑胎＋胎痿”；檢索時限為1981年1月1日—2022年8月31日。共檢索到6449條文獻。

1.2 納入和排出標準

1.2.1 納入標準 包含臨床隨機對照試驗或動物實驗同時符合以下①③④⑤或②③④⑤標準：①雷公藤及其制劑同時配伍減輕其生殖毒性的中藥者；②雷公藤及其制劑引起雌性生殖毒性后單用減輕生殖毒性的中藥者；③處方中藥味、劑量、療程、用法明確合理（文獻信息、方藥組成及劑量完整，以中藥內服湯劑為主）；④試驗設計方法可靠，結果有效（病情得到改善，即中藥治療前后對比或試驗組和對照組相比有明顯改善）；⑤對于同一作者的同一處方2篇以上的文獻以及重復方劑內容雷同的文獻，僅選取數據最全的1篇。

1.2.2 排除標準 ①研究對象合并其他可導致生殖損傷的疾病。②實際情況明顯不符者或資料來源不清者。③動物實驗、個人經驗、病例報道、理論探討、會議論文及文獻綜述等文獻。④在中藥處方基礎上聯合其他治療方式，如推拿按摩、針灸治療、理療等，而療效不能排除其他治療方式影響的文獻。⑤僅敘述方名而藥物組成、劑量不完整或者以其他劑型治療為主的文獻。⑥單味中藥處方（無配伍意義的單方以及未注明藥物組成的方劑）。⑦試驗的結局展示為無效者（無明顯療效或研究結果無統計學意義）。⑧中藥單體成分或提取物。

1.3 建立數據庫

根據納排標準篩選符合的文獻，將其導入Noteexpress或EndNote軟件中處理。數據錄入采用人工雙錄入模式，即1人錄入、另1人核對，將篩選后符合條件的處方錄入Excel 2021表格中。數據錄入時以《中國藥典》2020年版為參考標準來規范中藥名稱，并同時錄入中藥的藥味、藥性、歸經和功效（藥物未被《中國藥典》2020年版收錄者，則不納入統計，如紫河車、橘葉、千斤拔、牛大力等）。炮制方法不同但一般統稱為同一藥物者需合并，如制巴戟天、巴戟天統一為巴戟天；藥物名稱不同但實則為同一藥物者需統一，如仙靈脾、淫羊藿統一為淫羊藿；炮制后功效改變較大的中藥歸為不同藥物，如熟地黃、地黃分別錄入。對數據庫中每一味中藥使用頻數、功效分類、藥對總數進行統計分析。

1.4 數據分析

用Excel 2021統計中藥的藥味、藥性、歸經和功效分類。用SPSS Modeler 18.0及SPSS Statistics 26.0軟件對高頻中藥進行關聯規則和系統聚類分析，對得到的高頻藥物組合進行可視化展示。

2 結果

2.1 中藥頻次統計

本研究共納入符合條件的中藥處方43個，涉及中藥84味，總頻次448次。其中使用頻率≥1%的中藥有熟地黃、菟絲子、當歸、枸杞子、川芎等28味（表1），這些中藥累計頻次340次，占總頻次的75.89%。

2.2 藥味、藥性、歸經及功效分類統計

對84味中藥進行分析，結果發現，在藥味方面，甘、辛、苦位居前3，累計頻率為79.35%；在藥性方面，以溫、平、微溫3性為主，累計頻率為77.01%；在歸經方面，主要歸于肝、腎、脾、心、肺經，累計頻率為86.63%；在藥物功效（參照《中藥學》“十三五”規劃教材）方面，補陽藥、補血藥、補陰藥、補氣藥和活血調經藥為常用藥（表2、3）。

表1 使用頻率≥1%的中藥

表2 中藥藥味、藥性及歸經統計

表3 中藥功效分類統計

2.3 中藥聚類分析

將使用頻率≥1%的28味中藥運用SPSS Statistics 26.0軟件采用平均聯接（組間）和Pearson相關性進行系統聚類分析，生成樹狀聚類圖（圖1）。在中醫理論指導下，以類間距為21，將藥物分為7類。Ⅰ類：茯苓、澤瀉、白術；Ⅱ類：肉蓯蓉、丹參、山茱萸、山藥、地黃、甘草；Ⅲ類：菟絲子、淫羊藿、續斷；Ⅳ類：益母草、赤芍、覆盆子、五味子、香附、川牛膝、枸杞子；Ⅴ類：女貞子；Ⅵ類：當歸、川芎、白芍、熟地黃；Ⅶ類：黨參、黃芪、巴戟天、黃精。

2.4 中藥關聯規則分析

運用SPSS Modeler 18.0軟件對28味高頻中藥進行關聯規則分析，設置“弱鏈接上限”為5，“強鏈接下限”為15，結果得到頻次≥10的藥物組合21個（表4）。頻次排名前6位的藥物組合（強鏈接組合）依次是熟地黃-菟絲子、熟地黃-當歸、菟絲子-當歸、當歸-川芎、當歸-枸杞子、菟絲子-淫羊藿。藥物間的關聯通過網絡圖進行展示（圖2）。利用Apriori建模進一步挖掘藥物之間的配伍關系，設置支持度為25%，置信度為90%，調整最大前項數為5，分析挖掘潛在藥物組合。按支持度排名，結果得到11個核心藥物組合（表5）。其中當歸、川芎、菟絲子、淫羊藿、熟地黃、枸杞子在多個藥物組合中頻繁出現，因此是中藥關聯規則網絡的核心藥物。

圖1 中藥聚類分析

2.5 中藥因子分析

應用SPSS Statistics 20.0軟件對28味高頻中藥（使用頻率≥1%）進行因子分析，結果顯示KMO（Kaiser-Meyer-Olkin）值為0.308＜0.5，Bartlett球形度檢驗值為500.041，且＜0.01，表明本數據具有較好的線性關系，可進行因子分析。選擇最大方差法旋轉分析，結果得到11個公因子，其累積方差貢獻率為76.118%。由碎石圖（圖3）可以看出，從第11個因子之后，線條趨于平緩。經過因子分析，形成高頻中藥的旋轉成分矩陣（表6）。根據旋轉成分矩陣提取藥物因子分析組合（表7），最后產生因子分析圖（圖4）。

表4 頻數≥10的藥物組合

圖2 藥物關聯網絡圖

3 討論

雷公藤作為我國傳統的中藥，已有2000年的應用歷史，又名黃藤、黃藥、莽草、紅藥等，始載于《神農本草經》中對莽草的描述“味辛，溫。主風頭，癰腫，乳腫，疝瘕。除結氣，疥瘙。殺蟲魚。”雷公藤素有“一味單方，氣死名醫”“一味雷公藤，功蓋百藥”之說，其在傳統中藥中的地位舉足輕重。研究表明，雷公藤的生物活性由多種成分（二萜類、三萜類、生物堿等）協同產生，通過多靶點、多維度的路徑發揮藥理作用，已有20余種含雷公藤成分的中成藥被批準上市，其臨床常用中成藥制劑有雷公藤多苷片、雷公藤片、金關片、雷公藤總萜片等。《本草綱目》中記述：“此物有毒，食之令人迷罔，故名。山人以毒鼠，謂之鼠莽。”1979年楊惠勤[2]首次報道80例類風濕關節炎患者服用黃藤合劑出現3例閉經，隨后舒滬英等[3]再次報道雷公藤對女性生殖機能有明顯影響，閉經發生率為69.4%。如何使“大毒有大效”的雷公藤在發揮療效的同時將其不良反應降到最小，是中醫藥臨床研究極為關注的問題。

表5 中藥關聯規則分析

圖3 中藥因子分析碎石圖

綜合本研究結果，根據關聯規則分析最終可以形成以“熟地黃-菟絲子”為核心的新藥物配伍組合，如熟地黃、菟絲子、當歸、川芎和熟地黃、菟絲子、淫羊藿。這些新藥物組合有利于指導雷公藤致雌性生殖損傷的臨床治療及預防，之后的研究課題將對這些藥物組合進行深層次的分子作用機制研究和實驗驗證。

表6 高頻中藥的旋轉成分矩陣

表7 因子分析組合

圖4 中藥因子分析旋轉空間成分圖

3.1 雷公藤生殖毒性分析

研究發現男女服用雷公藤出現的生殖毒性總發生率為17.9%，可見雷公藤產生的生殖毒性不容忽視[4]。徐穎等[5]通過檢索文獻發現早期研究重在雷公藤生殖毒性的表現，2010年左右開始重視雷公藤毒性的防治措施研究，將性別分開研究，且以減毒研究為主。雷公藤對女性生殖系統的影響主要表現為月經紊亂、經量減少、閉經、卵巢早衰、排卵障礙、性功能減退等，其毒性發生率及持續時間與用藥劑量、療程和患者年齡等有關[6]。吳克明等[7]報道正常雌性育齡期小鼠以30倍和40倍臨床等效劑量的雷公藤多苷連續給藥10周后，觀察到動情周期紊亂、生殖激素水平降低或失調、子宮質量減輕及組織形態學改變；以20倍臨床等效劑量給予雌性育齡期大鼠10周后，也出現卵泡發育障礙、卵巢臟器指數和功能下降等現象。雷公藤通過誘導卵巢細胞凋亡、抑制卵泡生長發育、干擾生殖內分泌等，涉及到促凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2相關X蛋白（B-cell lymphoma-2 associated X protein，Bax）、人美麗線蟲凋亡基因3（human caenorhabditis elegans death gene3，CED-3）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ），抗凋亡蛋白B淋巴細胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、Smad 2（small mothers against decapentaplegic 2）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、增殖標記蛋白Ki-67、透明質酸（hyaluronic acid，HA）、ced-9以及磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase，p-Akt）、磷酸化雷帕霉素靶蛋白（phosphorylated mammalian target of rapamycin，p-mTOR）、磷酸化p70核糖體蛋白S6激酶（phosphorylated 70 kDa ribosomal protein S6 kinase，p-p70S6K）等通路信號分子，、生長分化因子-9（growth differentiation factor-9，）mRNA，性激素及其合成關鍵酶等[8]。

雷公藤所致的生殖毒性因男女不同，故所屬的中醫病證范圍不同。中醫文獻中尚無“排卵障礙”“卵巢早衰”等記載，究其證候屬于中醫的“月經先后無定期”“經亂”“閉經”“不孕”等范疇。在女子“閉經”“不孕”等方面，祖國醫學認為“經水出諸腎”，月經是臟腑、經絡、氣血協調作用于胞宮的生理現象，其中以腎-天癸-沖任-胞宮為軸心，以腎氣為主導，腎通過天癸、沖任二脈主司女性月經、孕育。《素問·評熱病論》曰：“月事不來者，胞脈閉也，胞脈者屬心而絡于胞中，今氣上迫肺，心氣不得下通，故月事不來也”。王景尚等[9]認為雷公藤所致卵巢儲備功能低下的基本病機為腎陽不足，沖任虛寒，胞宮失煦，天癸遲至，血海空虛，加之肝氣郁結，疏泄失常，瘀血內停，沖任阻滯，胞脈不通，而致閉經、不孕。

3.2 雷公藤生殖毒性的減毒策略

化學藥配伍減輕雷公藤生殖毒性的措施主要有協同減量、激素替代、改變給藥途徑等，如雷公藤透皮微乳給藥[10]、雷公藤甲素聚合物膠束治療[11]，存在一定的局限性，且未開發出減輕雷公藤生殖毒性的特效藥，使得臨床應用明顯受限，故找尋其生殖毒性減毒藥物是亟待解決的關鍵問題。

中藥配伍減輕雷公藤所致生殖毒性已被諸多學者研究，且療效顯著。曹俊巖等[12]研究雷公藤多苷致大鼠卵巢功能低下模型的中醫證候屬性為腎精腎氣虧虛證，予以新加歸腎湯補腎氣益精血；胡兵等[13]、張宏博等[14]分別用當歸芍藥散、六味地黃丸治療雷公藤多苷導致的雌鼠的卵巢功能低下；高慧等[15]用補腎調沖方干預雷公藤多苷致大鼠卵巢早衰；何加玕等[16]發現補腎方可拮抗雷公藤對雌鼠生殖系統的毒性作用，保護卵巢，從而間接地反映益腎調經中藥對女性性腺的保護作用；石詠軍等[17]研究發現，雷公藤配伍中藥復方參芪地黃湯合四物湯能拮抗雷公藤導致的女性患者月經紊亂；患者可同時口服八珍湯、逍遙丸以對抗雷公藤致女性生育毒性[18]。

綜上可知中藥配伍減輕雷公藤雌性生殖毒性，以補腎益精、補益氣血兼調肝理脾為主要治療大法，改善生殖內分泌系統的功能，優勢顯著。

3.3 高頻藥物及藥對分析

研究結果顯示，減輕雷公藤生殖毒性的中藥處方使用頻率最高的藥對是熟地黃-菟絲子，較高頻率的是枸杞子、當歸、川芎。熟地黃最早記載于《本草圖經》，為玄參科植物地黃的新鮮塊根，味甘，性微溫，歸肝、腎經，功擅補血滋陰、益精填髓。現代藥理學研究分析，熟地黃的有效成分主要為糖類、谷甾醇、核苷等，具有抗衰老、抗氧化等作用，可下調生殖相關基因原癌基因蛋白/活化蛋白1（transcription factor AP-1，）、以減輕雷公藤的生殖毒性[19]。菟絲子來源于旋花科植物南方菟絲子或菟絲子的干燥成熟種子，首載于漢代的《神農本草經》，被列為上品，其性平，味辛、甘，歸肝、腎、脾經，具有補腎益精、養肝明目、固精縮尿、安胎止瀉等功效，主要化學成分包括黃酮類、多糖類、生物堿類、萜類、甾體類、揮發油以及木脂素等[20]，具有雌激素樣活性，能促進下丘腦-垂體-性腺軸的相關功能，可增強免疫力、調節內分泌、營養神經、增加冠脈血流量、降血糖、抗氧化和抗衰老等[21-22]。崔瑞琴等[23]研究發現菟絲子可以促進被雷公藤多苷所抑制的mRNA表達，表明菟絲子對雷公藤多苷所致卵巢功能損傷具有保護效應。枸杞子是茄科植物寧夏枸杞的干燥成熟果實，性平，味甘，歸肝、腎經，具有滋補肝腎、益精明目的功效，富含糖類、生物堿類、黃酮類及酚酸類成分，具有調節免疫、抗氧化、抗衰老、調血脂、降血糖、抗腫瘤等作用[24]。枸杞多糖為其活性成分，可發揮雌激素樣作用，保護卵巢功能[25]。菟絲子-枸杞子配伍的現代研究表明，二者配伍可以治療卵巢早衰、更年期綜合征、不孕癥等疾病，可能通過磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol-3-hydroxykinase，PI3K）/Akt信號通路、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）等多條通路作用于Akt1、腫瘤蛋白p53（tumor antigen p53，TP53）等多個靶點治療卵巢早衰[26]。當歸來源于傘形科植物當歸的干燥根，性溫，味甘、辛，歸肝、心、脾經，擅于補血活血、調經止痛、潤腸通便，主要含有揮發油類、有機酸類、多糖類、氨基酸及其他化學成分，具有增強人體免疫力、保護心血管功能、改善血液循環系統、抗氧化等作用[27-28]。川芎來源于傘形科植物川芎的干燥根莖，主入肝、膽、心包經，辛溫香燥，走而不守，既能行散，上行可達巔頂；又入血分，下行可達血海，具有活血行氣、祛風止痛的功效，屬活血化瘀藥下屬分類的活血止痛藥，有效成分主要包括酚類和有機酸類、苯酞類、生物堿類、多糖類等[29]。現代藥理研究表明，川芎具有抗氧化、神經保護、抗炎、抗菌、抗凋亡和阻滯鈣通道、擴張血管、抗血小板聚集、調節免疫功能等活性[30-31]。川芎、當歸在婦科常用方劑當歸芍藥散、四物湯中發揮巨大的作用，可能通過調節PI3K/Akt/叉頭框轉錄因子O3a（forkhead box O3a，FOXO3a）、轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）/Smads信號通路，上調、mRNA的相對表達量，下調FOXO3a蛋白表達，起到調節卵泡發育，改善卵巢儲備功能的作用[32]。

以上5種藥物使用頻率最高，表明減輕雷公藤生殖毒性的中藥，首選補腎填精、補血活血、益肝行氣的藥物，臨床用藥與生殖密切相關的腎虛、肝郁、血瘀的基本病機相符，也與卵巢早衰、卵巢儲備功能下降的病理結構卵泡數量稀少，閉鎖卵泡增多且形狀不規整，顆粒細胞層次凌亂，排列不規則等病變相貼合。

3.4 中藥屬性分析

藥物功效分析顯示，補陽藥占21.88%，補血藥占16.96%，補陰藥占12.5%，補氣藥占10.49%，活血調經藥占9.15%，以補藥為主，兼顧氣血陰陽，加之活血調經，以補腎中陰陽、肝中血液和活胞宮脈絡之血，從肝腎-天癸-沖任-胞宮軸實現腎氣盛、天癸至、任脈通、太沖脈盛等因素共同作用于胞宮表現為女子月經來潮和妊娠。這表明中藥減輕雷公藤生殖毒性多用補虛活血類藥物，以補腎養肝、理氣活血為治則，這也合乎女子月經病腎虛、肝郁、氣血壅滯的基本病機。《類經·藏象類》云：“肝腎為子母，其氣相通也。”《格致余論》曰：“主閉藏者腎也，司疏泄者肝也。”在女子“閉經”“不孕”等方面，祖國醫學認為“經水出諸腎”，月經是臟腑、經絡、氣血協調作用于胞宮的生理現象，其中以腎-天癸-沖任-胞宮為軸心，以腎氣為主導，腎通過天癸、沖任二脈主司女性月經、孕育。明代傅青主云：“婦人受孕，本于腎氣之旺，腎旺是以攝精。”腎藏精，主生長發育生殖，陰精充足在肝的疏泄作用下外泄，促使卵泡成熟破裂排出卵子。腎中陰陽消長、氣血盈虧規律變化，至腎中精氣旺盛而生天癸，則沖任二脈通盛，胞宮氣血滿溢，月事應時而下。《薛氏醫案》云：“婦女之不孕，亦有因六淫七情之邪，有傷沖任。”《景岳全書》曰：“產育由氣血，氣血由情懷，情懷不暢則沖任不充，則胎孕不受。”《素問·評熱病論》曰：“月事不來者，胞脈閉也，胞脈者屬心而絡于胞中，今氣上迫肺，心氣不得下通，故月事不來也。”《血證論·胎氣》載：“故行經也，必天癸之水，至于胞中，而后沖任之血應之，亦至胞中，于是月事乃下。”現代研究表明不孕婦女常有焦慮、敏感等不良情緒，使得肝失條達，氣機失調，氣血逆亂，上擾清竅，導致神經內分泌系統功能紊亂，“下丘腦- 垂體-卵巢”性腺軸調控失常，造成女子不孕。

3.5 藥物關聯規則及聚類分析

根據藥物關聯規則分析，得出6種常用藥物組合：熟地黃-菟絲子、熟地黃-當歸、菟絲子-當歸、當歸-川芎、當歸-枸杞子、菟絲子-淫羊藿。以上可知，熟地黃-菟絲子和菟絲子-淫羊藿為補腎填精藥物，熟地黃-當歸、菟絲子-當歸和當歸-枸杞子為補腎養血藥物，與當歸-川芎行氣活血藥物強關聯。

通過對單味藥頻次統計中頻次前28位的中藥進行聚類分析，得出7個新處方：（1）茯苓、澤瀉、白術；（2）肉蓯蓉、丹參、山茱萸、山藥、地黃、甘草；（3）菟絲子、淫羊藿、續斷；（4）益母草、赤芍、覆盆子、五味子、香附、川牛膝、枸杞子；（5）女貞子；（6）當歸、川芎、白芍、熟地黃；（7）黨參、黃芪、巴戟天、黃精。第1個處方以健脾滲濕為主；第2個處方以補腎養肝、活血化瘀、健脾益氣為主。以上7個新藥物組合具有應用價值，可在臨床進一步驗證，為臨床提供新思路。

3.6 中藥因子分析

因子分析與關聯規則分析、聚類分析都是數據挖掘中常用的統計分析方法，因子分析研究變量之間的內部依賴關系，通過抽象的變量以降維和簡化數據。本研究因子分析的結果與聚類分析結果有諸多相似之處，如CF1與I類、CF2與IV類、CF3與VI類、CF4與VII類、CF8與III類大體相同，提示這些相似結果同時具有聚類和因子分析降維的特點。其中CF1可在許多中藥處方中找到，如在補腎名方六味地黃丸中作為“三瀉”中的2味佐藥以瀉腎降濁、滲濕健脾；CF2在清肝止淋湯、大營煎的配伍中出現以補腎利濕、行氣活血，CF3在四物湯、當歸芍藥散中配伍以補血活血，CF4在十全大補湯、歸脾湯、并提湯中配伍以補脾腎，CF8中菟絲子平補陰陽，巴戟天和續斷補陽益精。可見因子分析結果主要以補脾腎、益氣血為治療方法達到治療女性生殖相關的疾病。

4 結論

隨著全球大數據時代的飛速發展，中醫藥的數據挖掘工作愈加重要，為完善中醫藥臨床應用提供數據支持。本研究整理建立“中藥配伍減輕雷公藤生殖毒性”數據庫，通過統計學方法，為減輕雷公藤生殖毒性尋找最佳藥物，探尋處方配伍規律、發現核心藥對，挖掘潛在處方，為中醫臨床用藥提供參考。本研究尚存在局限性，僅通過文獻研究回顧近40余年來中藥治療的用藥規律，后期會進一步通過實驗驗證或網絡藥理學分子對接驗證，結合臨床研究評判挖掘得到的核心組合及新處方的臨床價值。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis of regularity of traditional Chinese medicine for attenuating female reproductive toxicity ofbased on literature mining

SUN Li-hui1, DING Ying1, 2, HAN Shan-shan1, 2, DAI Yan-lin1, XU Shan-shan2, XING Ya-ping1

1. Pediatric Medical College, Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China 2. The First Affiliated Hospital of Henan University of Traditional Chinese Medicine, Zhengzhou 450000, China

To explore the regularity of traditional Chinese medicine (TCM) for attenuating the female reproductive toxicity of Leigongteng (Hook. f.) based on literature mining, providing reference for clinical rational drug use and avoidance of adverse drug reactions.The relevant research literatures in CNKI, Wanfang, VIP, China Biomedical Literature Database and PubMed, Cochrane Library and Embase databases were searched from January 1, 1981 to August 31, 2022, with the theme of “, Chinese herbal medicine and reproduction”. The database was established and literatures was manually screened. The classification of flavor, property, meridian tropism and efficacy of TCM were analyzed by Excel 2021. The data were visualized by SPSS Modeler 18.0 and SPSS Statistics 26.0.A total of 43 articles were summarized, 84 kinds of TCMs for attenuating the female reproductive toxicity ofwere involved. 28 kinds of TCMs, such as Shudihuang (), Tusizi (), Danggui () and Gouqizi (), were used more than 1%. The property, flavors and meridian tropism were composed of sweet, pungent and bitter flavors, and warm, flat and mild natures, liver, kidney and spleen meridians occupy the top three. The-reinforcing drugs accounted for 21.88%, the blood-reinforcing drugs accounted for 16.96%, the-reinforcing drugs accounted for 12.50%, the-reinforcing drugs accounted for 10.49%, promoting blood circulation and regulating menstruation drugs accounted for 9.15%. Drug association analysis showed 21 common drug combinations. Cluster analysis was carried out on 28 kinds of TCMs with frequency ≥ 1%, and seven new prescriptions were obtained.andare the most commonly used drug pair in the high-frequency medicine to restrict the female reproductive toxicity of.

Hook. f.; literature mining; toxicity-relieving effect of TCM;;; female reproductive toxicity

R285；R283.21

A

0253 - 2670(2023)06 - 1886 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.06.021

2022-11-19

國家自然科學基金青年基金面上項目（82205187）；中國博士后科學基金項目（2021M690940）；中國民族醫藥學會科研項目（2021 Z1182-400614）；河南省中醫藥科學研究專項（20-21ZY2031）；河南省特色骨干學科中醫藥學科建設項目（STG-ZYXKY-2002030）；河南中醫藥大學科研啟動基金（RSBSJJ2019-23）；河南中醫藥大學研究生科研創新項目（2021KYCX047）

孫利輝，碩士研究生在讀，研究方向為中醫藥防治小兒腎臟疾病。Tel: 18614989310 E-mail: 2918443351@qq.com

丁 櫻 Tel: (0371)96129 E-mail: dingying3236@sina.com

[責任編輯 潘明佳]