復方芩蘭口服液抗病毒物質基礎及作用機制研究進展

閆久江，孟 杰，劉樹民，索 迪，顏正華

復方芩蘭口服液抗病毒物質基礎及作用機制研究進展

閆久江1，孟 杰1，劉樹民2，索 迪1，顏正華3*

1. 珍寶島藥業股份有限公司藥物研究院，黑龍江 哈爾濱 150060 2. 黑龍江中醫藥大學中醫藥研究院，黑龍江 哈爾濱 150040 3. 北京中醫藥大學 國醫堂中醫館，北京 100029

復方芩蘭口服液（Compound Qinlan Oral Liquid，CQOL）由銀翹散化裁而來，由金銀花、黃芩、連翹、板藍根組成，是臨床上常用的清熱解毒類中藥，具有抗病毒作用。通過對CQOL的有效成分、抗流感病毒和新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）藥效研究進展等進行綜述，為CQOL臨床用于治療SARS-CoV-2引起的呼吸道疾病提供依據。

復方芩蘭口服液；抗病毒；中醫理論；物質基礎；藥效學研究；綠原酸；黃芩苷；木脂素；生物堿

復方芩蘭口服液（Compound Qinlan Oral Liquid，CQOL）由銀翹散化裁而來，源自1793年吳鞠通《溫病條辨》。處方由金銀花、黃芩、連翹、板藍根組成。其中金銀花和連翹是臨床應用中常相須為用的藥對，復方芩蘭口服液組方以藥對為基礎，結合藥物性味配伍理論組方而成，該方在《吳鞠通醫案》中可找到對應的醫案輔以解析[1]。

CQOL是臨床上常用的清熱解毒類抗病毒名優中成藥，其臨床療效突出，對流感病毒、合胞病毒、腺病毒和新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）等均有較好的抑制作用，此外，對病毒引起的呼吸道感染也有較好的治療作用。

北京中醫藥大學終身教授、國醫大師顏正華認為：該方證為風熱襲表、熱毒偏盛，侵入氣分而衛氣同病。清輕解表和早期應用清熱解毒藥，是溫病學家的特色，可及早阻斷溫病的發展。方中金銀花、連翹為清香之品，質地輕揚、能透能散、能清能泄，為君藥，既可辛涼解表、透邪外出使邪有出路，又可瀉火解毒清熱，二者相須為用，發揮清熱解毒、退熱透邪的作用；板藍根味苦寒，入心、胃經，善清熱解毒涼血利咽，為臣藥，助君藥加強瀉火解毒、增強抗病毒之力；黃芩味苦寒，主入肺經，清熱燥濕、瀉火解毒，善清肺經之熱，為佐使藥，可引藥入上焦肺經。四藥相合，協同增效，清疏兼顧，表里雙解，氣血兩清；適用于外感風熱、溫病初起、時行疫病之肺經實熱證。

近年來，已有大量學者對CQOL的藥效物質基礎、作用機制、質量控制等進行研究，然而，并未見對CQOL抗病毒作用及其機制進行歸納總結。基于此，本文對CQOL抗病毒作用及其機制等方面的研究進展進行綜述，為CQOL的深入研究和臨床推廣應用提供依據。

1 CQOL抗病毒活性成分預測

CQOL由金銀花、連翹、黃芩、板藍根4味中藥組成。當前對其全方的化學成分研究較少，且尚未有相關文獻報道。因此，通過對CQOL中4味中藥抗病毒活性成分進行歸納，進而預測CQOL的抗病毒活性成分。

金銀花主要含有黃酮類、有機酸類、揮發油類、環烯醚萜類、皂苷類等化學成分，其中黃酮類成分為金銀花的主要藥效成分。木犀草苷作為黃酮類成分被認為是其潛在的指標成分，已被作為多種中藥制劑質量標準考察的重要指標[2]。連翹中的主要化學成分包括苯乙醇苷類、木脂素類、萜類、黃酮類、揮發油類及生物堿類等[3]。連翹中含有大量的苯乙醇及其苷類化合物，主要有連翹酯苷A～D等[3]，其中連翹酯苷A是連翹的主要有效成分之一[4-5]；木脂素類是連翹的主要活性成分，包括連翹苷[6]、連翹素、牛蒡子苷及其苷元等。黃芩的主要化學成分和特征性成分為黃酮類成分，包括黃芩素、黃芩苷、漢黃芩素、漢黃芩苷、木犀草素和野黃芩苷[7]。板藍根中物質成分豐富，其中多糖類、生物堿類、苯丙素類、有機酸類、黃酮類、核苷類等化合物都具有生物活性[8-9]。

根據研究分析，CQOL的抗病毒藥理活性成分主要集中在有機酸、黃酮類、木脂素類、多糖、核苷、生物堿、氨基酸等物質。這些成分均源于方中的4味中藥，發揮不同的藥理作用。其抗病毒活性成分類別及來源見表1。

表1 CQOL抗病毒活性成分歸類及溯源

2 CQOL抗病毒作用及其機制

CQOL是治療風熱外感的常用中成藥。臨床多用于治療流行性感冒。近年來，CQOL在治療新型冠狀病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）方面具有重要作用。因此，本文在歸納CQOL抗病毒方面的研究文獻時，重點聚焦在對流感病毒和SARS-CoV-2的藥理藥效研究。

2.1 CQOL抗流感病毒作用及其機制

2.1.1 CQOL抗流感病毒引起肺炎的藥效學研究 CQOL作為清熱解毒的代表方，主要用于風熱感冒和瘟疫毒邪引起的發熱、痰咳等癥及病毒性感冒見上述證候者。鮑巖巖等[10]采用甲型流感病毒感染小鼠肺炎模型，研究CQOL對甲型流感病毒肺炎的影響，結果表明CQOL可以改善肺組織及肺支氣管病變、降低血清中免疫因子水平，進而對甲型流感病毒肺炎起到良好的改善作用。

2.1.2 CQOL抗流感病毒引起肺炎的作用機制 CQOL在治療風熱外感引起的發熱、咳嗽等呼吸道感染等療效突出。流感病毒是引起呼吸道感染的主要因素之一，臨床上流感病毒往往會引發中度肺炎。因此有必要在了解流感引發肺炎的病因、病機的同時，對CQOL治療流感病毒引起的中度肺炎的作用機制進行探討。郭清等[11]通過研究核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路對流感病毒感染致重癥肺炎動物模型免疫功能的調控機制的影響，發現CQOL可以通過抑制NF-κB通路誘導調節性T細胞（T regulatory cell，Treg）而抑制輔助性T細胞17（T helper cell，Th17），從而調節免疫炎性反應，緩解由流感病毒引起的重癥肺炎。

2.2 CQOL抗SARS-CoV-2作用及其機制

2.2.1 CQOL抗SARS-CoV-2的藥效學研究 鮑巖巖等[12]用人類冠狀病毒毒株229E（human coronavirus 229E，HCoV-229E）感染寒濕證小鼠，建立人冠狀病毒肺炎疫毒襲肺證病證結合小鼠模型，研究CQOL對人冠狀病毒肺炎疫毒襲肺證的治療效果，結果表明CQOL（11、22 mL/kg）可以顯著降低人冠狀病毒肺炎疫毒襲肺證小鼠的肺指數和肺組織中病毒的載量，升高小鼠外周血CD4＋、CD8＋T淋巴細胞及總B淋巴細胞百分比，此外，CQOL可顯著降低人冠狀病毒肺炎疫毒襲肺證小鼠肺組織中白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-10、腫瘤壞死因子-α（tumour necrosis factor-α，TNF-α）及γ干擾素的含量，進而改善肺組織炎癥。楊劍等[13]采用轉化生長因子-β誘導活化人源肺成纖維細胞和鼠源胚胎成纖維細胞的2種膠原沉積模型，對已上市的多種中成藥進行篩選，發現CQOL等多種中成藥提取物對鼠源胚胎成纖維細胞、人源肺成纖維化細胞的膠原沉積均有抑制作用，提示CQOL對SARS-CoV-2引起的毛玻璃樣肺纖維化有較好的臨床應用前景，為后期COVID-19感染后康復治療提供用藥選擇依據。

2.2.2 CQOL抗SARS-CoV-2作用機制 趙軍寧等[14]、劉方舟等[15]采用網絡藥理學和分子對接方法構建CQOL治療COVID-19相關“中藥-成分-靶點”的互作網絡，對CQOL治療COVID-19的有效成分、潛在靶點及分子機制進行探究，結果發現CQOL中金銀花、黃芩、板藍根和連翹中共篩選出82個活性成分，預測活性成分靶點309個，獲取COVID-19靶點259個，最終得到CQOL與COVID-19疾病互作靶點20個，包括TP53、表皮生長因子受體和絲裂原活化蛋白激酶3（mitogen-activated protein kinases 3，MAPK3）等，其中活性成分中作用最顯著的是漢黃芩素。表明CQOL抗病毒作用的廣譜性，究其抗病毒作用機制，可以解釋為CQOL的活性成分通過直接的靶標作用和信號通路調控來調節人體內炎癥因子水平、抑制細胞因子風暴和抗病毒等功能。這也體現了復方中藥多成分、多靶點、多通路的調控作用，為CQOL更廣泛地應用于抗SARS-CoV-2提供理論依據。

2.3 CQOL處方中各單味藥物抗病毒藥效及作用機制

通過上述分析，發現CQOL多數成分均具有較好的抗病毒作用，并體現出多成分、多環節、多靶點的作用機制。在對其藥理活性成分歸類分析時，發現CQOL各單味藥的抗病毒藥效與CQOL基本一致，因此，進一步對CQOL處方中單味藥的抗病毒作用機制進行整理歸類和分析。

2.3.1 金銀花抗病毒藥理活性及作用機制 金銀花是常用的清涼解表中藥，現代多用于抗流感病毒的制劑中，其抗流感病毒的作用機制主要包括以下幾個方面。

（1）抑制流感病毒神經氨酸酶活性：研究發現金銀花所含的綠原酸等有機酸類成分，是其抗病毒的主要成分，具有較好的抗病毒作用，其抗流感病毒的作用機制是抑制流感病毒的神經氨酸酶，從而抑制流感病毒在人體內傳播[16-18]。Ding等[19]研究發現，金銀花中綠原酸對甲型流感病毒H1N1和H3N2的神經氨酸酶具有抑制作用，可有效預防H1N1和H3N2等流感病毒的傳播和大流行。此外，金銀花所含的黃酮類成分木犀草素和槲皮素對流感病毒的神經氨酸酶都有較好的抑制作用[20-21]。

綜上，金銀花主要活性成分綠原酸、黃酮類成分可以明顯抑制流感病毒的神經氨酸酶，這也是CQOL抗流感病毒、預防流感病毒傳播的主要藥效物質基礎。

（2）抑制流感病毒增殖：研究發現金銀花中咖啡酸通過抑制病毒增殖，具有較強的抑制流感病毒的藥理活性[22-23]。宋健等[24]利用液質聯用技術對金銀花中抑制病毒增殖的有效成分進行指認，發現金銀花中抑制病毒增殖的主要成分有4-咖啡酰奎尼酸、5-咖啡酰奎尼酸、3--咖啡酰奎尼酸甲酯等。

（3）靶向抑制流感病毒：金銀花除含有抗病毒的有機酸類和黃酮類成分外，還含有一種可以靶向抑制流感病毒的成分。研究發現這種靶向抑制成分是一種結構穩定且耐煎煮的新型抗病毒成分微小核糖核酸2911（microRNA 2911，miR2911），通過消化道進入體內，富集于肺部，進而靶向抑制和清理肺部流感病毒[25-27]，且該成分是金銀花的獨有成分，CQOL的水提取工藝可以保留金銀花中這種靶向抑制流感病毒的獨特成分。

2.3.2 連翹的抗病毒藥理活性及作用機制 連翹具有清熱解毒、消腫散結、疏散風熱的功效，被稱為“瘡家圣藥”，現代藥理學研究表明，連翹主要具有抗炎、抗菌、抗腫瘤、免疫調節、抗氧化、保肝等作用[28]。連翹作為清熱解毒類中藥中抗病毒作用最廣譜的一個品種。對甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒和人巨細胞病毒（human cytomegalovirus，HCMV）、腺病毒等均有較強的抑制作用。

（1）抑制流感病毒活性：連翹具有抑制流感病毒復制、抗病毒吸附或直接殺滅病毒的藥理作用。連翹的木脂素類成分連翹苷可有效抑制甲流病毒的復制和傳播，段林建等[29]通過探討連翹苷對甲型流感病毒核蛋白基因轉染后表達的影響，發現連翹苷可以降低甲型流感病毒的核蛋白基因的拷貝數，抑制甲型流感病毒核蛋白與病毒RNA結合形成甲型流感病毒核蛋白復合物，從而阻斷了病毒的復制與傳播。楊溢[30]研究發現，連翹可以通過抵抗病毒吸附、干擾病毒復制和直接殺滅病毒的途徑實現抗病毒的作用。

（2）抑制SARS-CoV-2活性：姚運秀等[31]運用網絡藥理學及分子對接技術探尋抗病毒顆粒治療COVID-19的潛在物質基礎研究發現，連翹中的槲皮素和木犀草素等黃酮類成分，可與血管緊張素轉化酶II結合，并作用于前列腺素內過氧化物合成酶1（prostaglandin synthase 1，PTGS1）、PTGS2、熱休克蛋白等靶點調節多條信號通路，發揮治療COVID-19的作用，從而有效治療COVID-19。

（3）抑制合胞病毒和腺病毒的活性：連翹水提取物對感染呼吸道合胞病毒的人宮頸癌Hela細胞具有一定的抑制作用，且呈劑量相關性[32]。陳楊等[33]、Li等[34]從連翹中分離出一類物質成分，可有效抑制呼吸道合胞病毒、腺病毒，其作用機制為抑制呼吸道合胞病毒在Hela細胞內的復制，并且在病毒復制的早、中、晚期都具有一定的抑制作用。經分析研究發現該類物質屬于苯乙醇苷類成分，其代表成分為連翹酯苷。

（4）抗HCMV的作用：張丹丹等[35]研究發現連翹的黃酮類成分槲皮素對HCMV具有較強的抑制作用，且抑制效果優于更昔洛韋和連翹藥材。其作用機制是槲皮素可抑制拓撲異構酶II，而拓撲異構酶II是病毒DNA復制所必需。HCMV是DNA病毒，拓撲異構酶II抑制劑可以阻礙HCMV的DNA復制[36-37]。

2.3.3 黃芩對流感病毒引起的肺炎藥理活性及作用機制 黃芩具有清熱解毒作用，具有較好的抗炎作用，是治療呼吸道感染的常用藥物。黃芩的藥理活性成分主要集中在以黃芩苷和黃芩素為代表的黃酮類成分，這類成分的藥理作用以抗炎、抑菌為主，也是黃芩清熱解毒的重要物質基礎。近年來研究發現，黃芩苷、黃芩素等在流感病毒引起的呼吸道炎癥方面表現突出。

（1）修復肺部炎性損傷：已有研究表明黃芩具有修復流感病毒引起肺部炎性損傷的藥理作用。黃芩中的黃酮類成分可以修復病毒引起的呼吸道炎癥。Zhi等[38]研究表明黃芩總黃酮對甲型流感病毒引起的急性肺損傷具有保護作用。

（2）抗炎作用：黃芩抗炎藥理作用機制與下調細胞轉錄信號通路相關。Shimizu等[39]、Feng等[40]研究發現，黃芩抗炎作用機制表現在通過下調NF-κB、MAPK和磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B通路抑制流感病毒引起的肺損傷的炎癥反應。

2.3.4 板藍根的抗病毒藥理活性及作用機制 板藍根在CQOL中作為臣藥，本身成分復雜多樣，其藥理活性也較為廣泛。板藍根中抗病毒活性成分主要有多糖類、核苷類、有機酸、氨基酸類、木脂素類、黃酮類、生物堿類、甾醇類、脂肪酸類等。大量研究表明板藍根中這些活性成分在抗流感病毒、抗SARS-CoV-2、抗內毒素、抗炎、免疫調節等方面藥理作用顯著。

（1）對流感病毒引起的肺部炎癥藥理作用：板藍根活性成分比較復雜，其中多糖類[41]是一類活性物質，具有抗菌、清除自由基、免疫調節等藥理作用；生物堿類成分[42]具有抗炎、解熱等廣泛的藥理作用，且這些成分均可用于治療流感病毒引起的肺部炎癥。

（2）抗流感病毒的作用：板藍根是清熱解毒的常用藥，其抗流感病毒作用較強，是臨床上治療風熱感冒使用率較高的藥物。板藍根抗病毒的藥效成分種類較多，作用機制各有不同。板藍根中的氨基酸類成分是其抗病毒的代表性成分，這類成分通過抑制病毒復制阻斷流感病毒傳播[42]。板藍根中黃酮類化合物如金合歡素具有較強的抗病毒作用，通過抑制病毒復制，阻斷流感病毒傳播，進而起到抗病毒的作用[43-45]。木脂素是板藍根的主要活性成分之一，具有抗病毒、抗炎等藥理作用[46]。Li等[47]從板藍根中分離出木脂素糖苷類成分落葉松酯醇苷，發現該成分通過降低流感病毒感染所致的細胞病變效應，減弱H1N1誘導的NF-κB活化及其引發的一系列炎癥反應。板藍根中核苷類成分包括尿苷、腺苷、鳥苷等化合物，這類核苷類物質能干擾病毒核酸的合成，發揮抗流感病毒的作用，被認為是板藍根中抗流感病的一類重要的活性物質[48]。Jie等[49]在板藍根中發現羥基靛玉紅具有較強的抗流感病毒活性，并認為羥基靛玉紅通過促進線粒體介導的抗病毒信號通路而增強β-干擾素的產生，表明羥基靛玉紅可能是治療流感病毒的候選藥物。

（3）抗SARS-CoV-2的活性：現代研究已經證實板藍根具有較強的抗SARS-CoV-2作用。劉敏超等[50]應用網絡藥理學及分子對接預測板藍根治療COVID-19的有效性和潛在機制，共篩選出板藍根的活性成分51個，對應210個靶點，與COVID-19交集靶點共65個，得到34個核心靶點，活性成分包括芹菜素、大黃素、金合歡素、cappariloside A和棕櫚酸甲酯。板藍根可作用于HCMV、乙型肝炎病毒等多種病毒，通過減少TNF-α、IL-6和IL-10等炎癥介質的表達來抵抗氧自由基，這些炎癥介質被認為是COVID-19疾病嚴重程度和預后不良的關鍵標志[51-52]。蛋白質相互作用網絡和分子網絡分析識別出10個關鍵靶基因，其中MAPK1是最顯著的靶基因，它參與肺損傷、肺纖維生成和病毒感染，因此對COVID-19發揮潛在的預防作用[53]。網絡藥理學表明板藍根預防COVID-19的分子機制多樣，MAPK是一個潛在的作用靶點，可以減少肺組織損傷，消除病毒感染。另外，板藍根中芥酸可通過NF-κB和MAPK通路抑制甲型流感病毒誘導的肺泡上皮細胞凋亡，提示其對COVID-19誘導的T細胞凋亡有治療作用[54]。

CQOL中各單味藥中抗病毒的活性成分及作用機制見表2，為CQOL抗病毒的作用機制研究提供理論依據。

表2 CQOL抗病毒活性成分及作用機制

3 結語與展望

通過對CQOL的處方溯源和國醫大師對處方的分析，表明其組方源于經方，優于經方。本文對CQOL組方各單味藥物化學成分和藥效學研究的綜述，明確了CQOL抗病毒的有效物質基礎。

通過對CQOL抗流感病毒和SARS-CoV-2及組方中各單味藥抗病毒的藥效學及作用機制研究進行歸納，發現CQOL對甲型流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、SARS-CoV-2等均有良好的抑制效果；CQOL可以顯著降低人冠狀病毒肺炎疫毒襲肺證小鼠的肺組織病毒載量。網絡藥理學進一步揭示CQOL多組分、多靶點、多通路發揮對COVID-19的治療作用，為臨床用于治療SARS-CoV-2引起的肺部疾病提供科學依據。但是當前CQOL的藥理藥效研究僅限于抗病毒研究，在其他方面的藥效學研究內容較少，作用機制缺乏針對性研究等。

CQOL是清熱解毒類代表藥物，臨床療效突出、安全、不良反應小，深受廣大醫患的青睞。隨著市場的擴大，更加重視產品的質量提升，確保產品質量和療效的穩定。今后的研究一方面通過加強原料藥物的質量研究和不斷的技術創新，實現生產工藝自動化控制，確保產品質量穩定，從而確保其臨床療效的穩定；另一方面加大研發力度，進一步全面深入研究和探明CQOL的整體藥理作用及對應的作用機制和物質基礎，深入挖掘CQOL的科學價值和臨床價值，服務于市場，造福于人民。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress of antiviral material basis and mechanism of Compound Qinlan Oral Liquid

YAN Jiu-jiang1, MENG Jie1, Liu Shu-min2, SUO Di1, YAN Zheng-hua3

1. Pharmaceutical Research Institute, Zhenbaodao Pharmaceutical Co., Ltd., Harbin 150060, China 2. Institute of Traditional Chinese Medicine, Heilongjiang University of Chinese Medicine, Harbin 150040, China 3. Guoyitang Traditional Chinese Medicine Hall, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Compound Qinlan Oral Liquid (復方芩蘭口服液，CQOL) is derived from Yinqiao San (銀翹散), which is composed of Jinyinhua (), Huangqin (), Lianqiao () and Banlangen (). It is a common clinical herbal medicine for clearing heat and detoxification, and has antiviral effects. By reviewing the active ingredients of CQOL and the research progress on its anti-influenza virus and severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) efficacy, with view to providing a basis for the clinical use of CQOL in treatment of respiratory diseases caused by SARS-CoV-2.

Compound Qinlan Oral Liquid; antiviral; theory of traditional Chinese medicine; material basis; pharmacodynamic study; chlorogenic acid; baicalin; lignins; alkaloid

R285

A

0253 - 2670(2023)06 - 2005 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.06.033

2022-11-03

閆久江，高級工程師，從事中藥創新藥研究開發和已上市中成藥二次開發。E-mail: yanjiujiang@zbdzy.com

顏正華，教授，第一批國醫大師，從事中藥藥性理論研究。E-mail: 364517302@qq.com

[責任編輯 趙慧亮]