基于腦腸互動探析中醫藥改善功能性消化不良的作用機制

熊 嘯,徐天舒

(1.南京中醫藥大學中西醫結合鼓樓臨床醫學院，江蘇 南京210046；2.南京鼓樓醫院中醫科，江蘇 南京210008)

功能性消化不良(Functional dyspepsia，FD)是臨床上最常見的功能性胃腸疾病之一，系指由胃、十二指腸功能紊亂引發的無器質性改變的慢性消化不良癥狀，主要表現為上腹部疼痛、燒灼感、餐后飽脹或早飽，其癥狀具有慢性、反復發作的特點，同時常合并精神心理因素。根據FD診斷標準[1]可將其分為上腹疼痛綜合征(EPS)、餐后不適綜合征(PDS)和PDS重疊EPS 3個亞型。目前FD的病因與發病機制尚不完全明確，普遍認為是由多種因素作用于人體導致，包括腦腸軸功能紊亂、胃腸動力障礙、內臟高敏感性、精神心理因素、十二指腸黏膜屏障受損和低度炎癥、腸道菌群失調等[2]。羅馬Ⅳ診斷標準中， FD被定義為腦腸互動紊亂性疾病。多項研究表示，腦腸功能紊亂是FD發病的核心機制[3]。

FD中醫診療共識意見[4]中明確提出FD是中醫治療的優勢病種，對FD病因病機進行了規范，其病位在胃腸，涉及心、肝、脾三臟[5]；脾虛氣滯、中焦氣機升降失調為核心病機。本文基于腦腸軸學說，就中醫藥近年來在促進胃腸動力、穩定腸道菌群、改善精神心理狀態方面治療FD的作用機制進行了探討和初步分析，介紹如下。

1 腦腸軸的概念

腦腸軸是指通過復雜的神經-內分泌網絡，聯系腦與胃腸道的雙向調節軸。這種雙向調控，主要是在中樞神經系統(Central nervous system，CNS)、自主神經系統(Autonomic nervous system，ANS)以及腸神經系統(Enteirc nevrous system，ENS)三個層次的相互作用下，通過相關神經遞質及激素實現的。具體來說，其一，中樞神經系統將來自內外環境的傳入信息整合之后，通過下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)分泌的相關激素[6]或自主神經系統，將調控信號下傳至腸道神經叢或直接作用于胃腸道靶細胞，從而達到調控胃腸功能的作用。其二，ENS有大量的、獨立于中樞神經系統的神經元，被稱為“第二大腦”，既能接受來自CNS的調控，同時可自主分泌神經遞質或激素，調控胃腸道運動、免疫炎性反應及腸道屏障完整性等[7]。當腸道受到刺激，ENS不僅可以通過內分泌神經遞質調控腸道功能，同時可將免疫、內分泌及神經信號上傳至CNS、ANS，引起上級神經調控。其三，ANS通過交感神經和副交感神經來抑制或興奮消化道，刺激胃腸運動及分泌，改變胃腸道功能。另一方面，ANS作為CNS和ENS的連接者，可將信號傳至CNS引起HPA軸調控胃腸道功能，或者給ENS傳遞信號，改變胃腸道功能。綜上，這三個神經系統互相多環影響，以神經傳導、內分泌調節及免疫網絡的方式進行信息傳遞，在腦與腸之間形成一種雙向連接的通路即腦腸軸，腦和胃腸道通過腦腸軸相互作用稱為腦腸互動[8]。

2 腦腸軸與FD

FD的發病機制主要和腦腸軸功能紊亂、胃腸動力障礙、內臟高敏感性、精神心理因素、十二指腸黏膜屏障受損和低度炎癥、腸道菌群失調等相關，多種發病因素間并非完全獨立，而是互相影響作用。腦腸軸作為FD發病的核心，自身功能紊亂會引起FD的發生發展，并且也參與了其他發病機制的作用過程。

腦腸軸紊亂會直接引起胃腸動力不足、內臟高敏感度等相關病理表現，產生消化不良、腹痛等相關癥狀。胃腸動力減弱包括胃排空延遲、胃腸失協調運動等，表現出早飽、食欲不振、消化功能不良等癥狀[9]。胃腸動力主要受到腦腸軸多途徑不同因素的調節，主要包括神經調節(腸神經內在調節和自主神經調節)和內分泌激素(腦腸肽)調節。內臟高敏感是機體對疼痛不適的閾值降低，與FD患者癥狀嚴重程度呈現高度正相關[10]。目前研究認為腦腸神經可調節內臟感覺，如傳入神經等感知通路的異常、中樞神經系統中有關于內臟感覺調節區域的持續激活等[11]，均影響內臟感覺的正常閾值，導致內臟高敏感的病理狀態。內臟高敏感與腦腸軸中神經調節密切相關。

腸道菌群作為腦腸軸中一個較新發現的參與者，在腦腸交互中發揮重要的調節作用，逐漸有學者提出“腦腸菌軸”的概念。腸道菌群失調作為FD另一重要發病機制，會改變腸道通透性，激活免疫反應，包括FD在內的多種胃腸道疾病均可出現腸道菌群失調[12]。腸道菌群可以通過其代謝產物短鏈脂肪酸或者影響相關神經遞質、神經內分泌激素、免疫細胞因子等的生成與釋放，作用于腦腸軸，影響神經系統和胃腸功能的改變[13]。腸道菌群的改變除了與腸道免疫炎癥狀態有關，同時受到來自中樞神經系統直接或間接的影響。十二指腸黏膜屏障受損和低度炎癥同樣影響FD的發生，表現為黏膜通透性的增高及嗜酸性粒細胞、肥大細胞等免疫細胞的激活。Meta分析顯示FD的發生與腸黏膜中嗜酸性粒細胞、肥大細胞等免疫細胞的增加及炎性介質的釋放，腸道免疫紊亂的變化有關[14]。這種變化同樣受到中樞神經系統的調控，應激狀態下HPA軸分泌的促腎上腺皮質激素釋放激素增加，與腸黏膜肥大細胞對應受體相結合，促使肥大細胞激活并釋放炎性介質，激活胃腸道免疫反應。

精神心理因素通過腦腸軸導致胃腸功能異常。功能性胃腸病患者中有42%～61%伴有心理障礙[15]。一方面焦慮、抑郁等精神障礙可由胃腸道癥狀引起，另一方面FD患者中的焦慮或抑郁發病率也顯著高于普通人群。研究通過核磁共振成像掃描FD患者，顯示FD患者焦慮抑郁等精神障礙與大腦皮層感覺和穩態傳入區域的灰質密度降低有關[16]，從解剖角度證明精神心理因素的發病機制與神經系統相關，可能機制包括長期精神障礙改變了大腦邊緣系統、與下丘腦間失平衡，自主神經系統功能紊亂，影響胃腸感覺與運動功能，最終導致消化功能異常。

3 中醫理論對腦腸軸的認識

腦腸軸中，“腦”既指現代醫學的中樞神經系統，對應中醫神明之主的心腦，涵蓋了精神、思維、情志、意識等精神活動[17]。腦為元神之府，心藏神，張錫純在《醫學衷中參西錄》中提出：“人之神明，原在心與腦兩處”，“蓋神明之體藏于腦，神明之用發于心也”,說明心與腦共主神明。“腸”既指現代醫學的消化系統，對應中醫理論中的脾、胃、大小腸，包括運化水谷精微、分清泌濁、排泄糟粕的功能[17]。

“腦”與“腸”之間經絡相通,功能相互影響，存在著廣泛而緊密的聯系。經絡相通是腦腸聯系的基礎。《靈樞·經脈》言：“胃足陽明之脈……循發際，至額顱”“足陽明之別……上絡頭項”。足陽明胃經直絡入腦，將脾胃化生的水谷精微通過經絡通道，隨氣機升降，輸注于腦。此外，《靈樞·經筋》中記載：“手太陽之筋……小腸直者出耳上，下結于頷，上屬目外眥”“手陽明之筋……直者上出于手太陽之前，上左角，絡頭，下右頷”，大腸、小腸通過經絡與腦相連；手太陽小腸經與手少陰心經通過經別、別絡相表里，這些都說明了心腦與胃腸的經絡相通、緊密相連。臟腑作為人體的中心，之間并非孤立的，而是生理上相互聯系配合、病理上相互影響。腦腸之間功能相互影響，主要體現在心腦與脾之間協調互用，心為五臟六腑之大主,主宰人體精神思維活動和生理活動,即情志發乎心而應五臟。心腦所藏之神主宰并協調一切人體生理、心理活動，脾胃的活動受到神的制約與調控。脾為氣血生化之源，將水谷精微通過經絡上輸于心、腦。《靈樞·平人絕谷》曰：“神者，水谷之精氣也”,《素問·陰陽應象大論》提出“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐”。情志活動由五臟精氣化生，心腦之中的“神”由脾胃化生的“水谷精氣”充養，以維持機體的正常神志活動。當心腦或脾胃中一方出現病理狀態，同樣會影響對方。如脾在志為思，若心腦所發的思慮過度，情志郁結，則氣結于中，脾胃虛弱。

4 中醫藥通過腦腸軸治療FD的作用機制

中醫藥可以通過調節腦腸軸中腦腸肽水平、HPA軸激素水平以及腸道菌群的結構數量等，改善腦腸軸功能紊亂，從而促進胃腸動力、調節腸道菌群、改善精神心理因素，達到治療FD的作用。

4.1 促進胃腸動力

4.1.1 調節腦腸肽：中醫藥可以調節腦腸肽的水平從而改善FD的胃腸動力障礙。腦腸肽(BGP)是分布于 CNS、ENS及胃腸道內的小分子多肽，可以作為神經遞質、激素傳遞神經內分泌信號，連接腦腸間各個環節的互動，對胃腸動力的調節起關鍵作用。目前研究中常見的腦腸肽包括興奮性腦腸肽胃動素(MTL)、胃泌素(GAS)、胃饑餓素(Ghrelin)、P物質(SP)等，和抑制性腦腸肽血管活性腸肽(VIP)、膽囊收縮素(CCK)、生長抑素(SS)、一氧化氮(NO)等。

興奮性腦腸肽包括 MTL、GAS、SP、Ghrelin，可以加強胃腸排空。MTL和GAS是重要的胃腸激素，通過加強胃體、胃竇收縮促進胃腸動力。MTL主要在消化間期促進胃排空。GAS可促進胃腸動力，并增加胃酸及胰液中某些酶的分泌。范明明等[18]通過觀察柴術理胃飲對FD大鼠的血清MTL、GAS水平的影響，同時西藥組予以多潘立酮作為對照，結果顯示柴術疏肝飲能顯著提高血清MTL、GAS水平，改善胃腸蠕動功能，促進胃排空能力和小腸推進率。SP是調節胃腸動力的興奮性神經遞質，可以加強胃排空、腸蠕動和腸道平滑肌收縮。林柳兵等[19]通過實驗研究發現，在西藥多潘立酮基礎組上，加入自擬疏肝健脾方的對照組FD患者血清SP水平顯著提高，高于多潘立酮基礎組，說明自擬疏肝健脾方可以通過上調SP水平改善FD癥狀。Ghrelin是一種作用廣泛的內源性配體。與MTL的功能相似，可以促進胃腸蠕動、提高胃腸動力。張鑫等[20]通過研究和胃理氣方對FD大鼠的胃和下丘腦組織中Ghrelin蛋白的表達影響，與西藥嗎丁啉組對照，發現和胃理氣方可促進FD大鼠胃排空率、提高胃和下丘腦組織Ghrelin水平。

抑制性腦腸肽主要有VIP、SS、CCK、NO等，延遲胃腸排空。VIP作為主要抑制性神經遞質之一，可以松弛胃體部以抑制胃腸運動。CCK是小腸黏膜Ⅰ型細胞釋放的一種腦腸激素，具有誘發飽脹感、抑制攝食并延緩胃排空，調節腸道運動的作用。何青鋆等[21]對FD大鼠予以脾虛1號方干預，觀察CCK和VIP在下丘腦、胃竇的表達和血清中含量，發現中、高劑量組脾虛1號方均可顯著降低CCK和VIP的表達，說明脾虛1號方治療FD的機制可能是通過下調CCK、VIP的表達來實現。NO是一種抑制胃腸肌肉收縮、延遲胃排空的重要抑制性神經遞質。單國順等[22]研究顯示枳術丸可降低FD大鼠血清中神經遞質NO、VIP和胃腸激素CCK的水平，升高5-HT的含量，促進胃排空、小腸推進，改善胃腸道感覺高敏感以治療FD。SS可以抑制胃酸、腸液等多種消化液的分泌及消化酶的合成與釋放，對興奮性腦腸肽如MTL、GAS的分泌與釋放同樣具有抑制作用。程華堯等[23]通過研究發現逍遙散聯合枸櫞酸莫沙必利片能有效降低FD患者SS水平，同時胃蛋白酶原Ⅰ、Ⅱ水平顯著上升，提示聯合逍遙散治療可加強刺激胃底平滑肌興奮，促進胃腸蠕動和小腸推進功能。

4.1.2 調控HPA軸：HPA軸是中樞神經系統和腸神經系統中重要的調節器。HPA軸功能亢進與FD發生發展關系密切。當機體受到刺激的應激狀態下，HPA軸過度興奮，促使交感神經興奮、副交感神經系統受到抑制，進而腸道蠕動被抑制。另一方面，在腦腸軸介導下，HPA軸亢進影響相應的神經遞質、激素釋放，胃腸道小血管痙攣，胃黏膜缺血、壞死，腸道菌群微生態改變，胃腸功能紊亂[24]。實驗證明[25-26]逍遙散可以通過調控HPA軸中相關激素的表達、抑制HPA軸功能亢進，改善胃腸動力不足。

4.2 調節腸道菌群 中醫藥可以通過腦腸軸調節腸道菌群的數量及組成結構，恢復腸道微生態平衡及其功能，達到對FD的治療效果。腸道中聚集大量腸道菌群，主要由厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、放線菌門(Acti-nobacteria)、變形菌門(Proteobac-teria)、疣微菌門(Verrucomicrobia)和梭桿菌門(Fusobacteria)6個菌門組成，其中擬桿菌門和厚壁菌門是優勢菌群，菌群中90%可歸屬于其中[27]。腸道菌群不僅可以調控腸道微生態的平衡，同時參與機體正常免疫功能、營養代謝功能的維持[28]與腸道動力調節。腸道菌群失調會引起胃腸動力紊亂、腸黏膜屏障受損及慢性炎癥反應等功能異常，并通過腦腸軸影響神經遞質的分泌，導致FD的發生并影響其進一步發展。FD的發生發展與菌群失調密不可分。Liu等[29]通過觀察焦三仙干預FD大鼠的攝食量和體重等，研究其改善消化不良的作用機制，發現焦三仙可以增加FD大鼠腸道菌群豐度、改善菌群種屬失調，恢復腸道菌群活力，同時調節腦腸肽分泌。研究發現補益類中藥如四君子湯、參苓白術散等補氣健脾的中藥復方或單味中藥對腸道菌群的數量及組成結構具有良性調節作用[30-33]。通過實驗證明，參苓白術散可以有效逆轉FD大鼠腸道菌群失調，對腸道菌群的多樣性及結構進行有效調節，使腸道菌群的失調功能恢復正常，從而改善FD大鼠胃腸動力不足、消化能力下降、食欲不振的消化不良癥狀[34-35]。

4.3 改善心理情緒 中醫藥可以通過調節腦腸軸、抑制HPA亢進，改善FD的精神心理障礙的狀態。HPA軸參與情緒的調控，HPA軸紊亂是抑郁、焦慮等精神障礙疾病的病因之一[36]，對FD的抑郁癥狀有重要影響。中藥在抑制過度激動的HPA軸、改善FD的抑郁癥狀有良好的效果，并且不良反應小。穆道周[37]對應激大鼠予以不同濃度芍藥苷干預，觀察對神經遞質、胃腸動力、HPA軸的影響，與胃腸動力藥莫沙必利組對比，芍藥苷同樣顯著提高血漿中腦腸肽MTL、Ghrelin的水平，增強胃排空率和腸推進率；和氟西汀組對比觀察對HPA軸的改變，芍藥苷具有同樣顯著降低海馬和血漿中CRH、ACTH、皮質酮,抑制HPA軸功能亢進，增加血漿BDNF改善抑郁的效果。李傳朋等[38]檢索近10年間國內外文獻，分析逍遙散及其類方可以下調HPA軸的亢進，影響5-HT及去甲腎上腺素神經遞質的分泌，調節胃腸功能和腸道菌群，發揮抗抑郁的作用。

5 小 結

綜上所述，FD的病因機制復雜，腦腸軸功能紊亂是發病的核心機制，同時作為一個雙向調節軸參與其他致病因素作用過程，各種發病機制通過腦腸軸相互作用影響，影響FD的發生發展。中醫理論同樣認為腦和腸相互關聯，腦與腸的經絡相連、生理功能上相互影響。通過對中藥治療FD的作用機制進行分析整理發現，中藥可通過腦腸軸調節腦腸肽分泌、神經遞質釋放、腸道菌群的數量結構等，同時從多成分、多靶點協同作用，改善FD的胃腸動力障礙、腸道菌群失調和焦慮抑郁的精神狀態等癥狀。并且中藥安全性高。但中藥對FD的治療作用機制并未完全明確，目前研究主要仍集中于細胞水平，如神經遞質、胃腸激素、炎癥因子等方面，對分子水平，如相關基因及蛋白質的表達、具體的信號通路及作用靶點等方面尚欠缺深入研究，缺乏中藥調控腦腸間的相互作用以改善胃腸道功能的明確評估以及相關機制的證據。并且大部分研究為動物實驗，臨床試驗大多是觀察患者某一腦腸肽的改變，缺乏大量樣本且變量因素多，缺乏可信度。同時，現有的對中醫理論與腦腸軸的結合較為淺顯，缺乏更系統、全面的認知。這些都極大限制了中藥治療FD的現代化發展。后續需要更多實驗確定中醫藥參與“腦腸軸”中相互作用的有效成分及其作用機制，為臨床中醫藥治療FD提供更多新思路。