中醫藥干預慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥及重塑的研究進展

宋偉賢，陳斯寧

1 廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院 廣西南寧 530011

2 廣西中醫藥大學 廣西南寧 530000

慢性阻塞性肺病是以持續氣流受限為特征，可防可治的一種常見肺部慢性炎癥疾病，它是由氣道或肺泡與大量的有毒微粒或氣體接觸而導致的[1]。氣道炎癥COPD發病核心病理特征之一，釋放大量炎癥細胞浸潤支氣管上皮細胞、基質細胞等結構細胞損害，導致了平滑肌增厚、氣道損傷和肺泡結構改變等病理變化。氣道重塑是指氣道結構的變化，如氣道壁增厚和氣道中的膠原蛋白沉淀，由于慢性炎癥損傷和組織修復過程引起的。隨著對COPD不斷研究發現，長期的慢性氣道炎癥會改變呼吸道的結構。COPD的發病機制目前尚不清楚，因此，應采取有效的方法來控制呼吸道的炎癥及重塑，并延緩其發生發展，成為治療的新方向。近年來，中醫藥在COPD治療上有顯著療效，特別是在氣道炎癥和重塑方面有較好的療效。現從COPD氣道炎癥、重塑研究進展以及中醫藥治療現狀作簡要綜述。

COPD氣道炎癥機制

氣道炎癥是COPD發病機制的核心，即氣道中性粒細胞，肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞等細胞增加，煙草煙霧及其它刺激性物質進入呼吸道后，可活化巨噬細胞及氣道上皮細胞，從而釋放出許多促炎介質[2]，同時也會破壞上皮細胞，自然殺傷細胞，樹突細胞等天然的防御系統[3]。從而導致氣道的損傷與結構變化，包括氣道上皮細胞變性、粘液過多和支氣管周圍纖維 化[4]，最終導致COPD氣道炎癥的發生。

1 中性粒細胞

中性粒細胞目前被認為是COPD主要炎癥細胞。在COPD患者痰液以及BALF中，中性粒細胞是最為豐富的細胞。在促炎介質的作用下，在毛細血管中的中性粒細胞硬度和粘附分子的表達升高，并可遷移至肺部感染部位[5]，患者氣道中性粒細胞數量明顯增加，加重咳嗽咳痰癥狀。中性粒細胞分泌的顆粒蛋白和絲氨酸蛋白酶會導致肺泡結構破壞、粘液分泌過多，導致疾病進展[6]。

2 巨噬細胞

在COPD發生發展中，痰液和肺中發現巨噬細胞數量也逐漸增加。巨噬細胞衍生的炎癥因子和趨化因子加重氣道炎癥反應，氣道平滑肌細胞的增殖和纖維化，導致氣道炎癥和重塑[7]。巨噬細胞還參與了肺組織的損傷及修復，它能促進炎癥后的修復[8]。

3 T淋巴細胞

T淋巴細胞介導的炎癥與慢阻肺急性加重期發生發展密切相關[9]。CD4+/CD8+ CD8+CD28+T淋巴細胞占比異常，是COPD患者死亡的危險因素[10]。氣道、肺實質及外周血中CD8+ T細胞的增加，導致肺損傷和氣道的堵塞。CD4+T淋巴細胞主要與免疫功能相關[11]。

4 炎癥介質

炎癥介質與COPD發病機制密切相關，對疾病預后有一定影響。炎癥介質活化、聚集、釋放過度是引起疾病加重的重要原因。TNF-α是一種由單核細胞分泌的炎癥因子，參與機體感染，創傷，應激過程[12]。IL-8、IL-17等炎癥因子可受多種因素刺激后激活中性粒細胞，釋放炎性介質，參與炎性反應[13]。炎癥介質之間產生協同作用，導致中性粒細胞聚集，進一步加重氣道炎性疾病。

COPD氣道重塑機制

氣道重塑是COPD主要病理特征之一，尤其是小氣道重塑（直徑小于2mm）是COPD持續性氣流受限的主要原因，目前認為，COPD氣道重塑離不開炎癥反應、細胞外基質沉積、上皮間質轉化等主要方面。

1 炎癥反應

香煙煙霧等有害物質刺激氣道上皮細胞，產生大量炎癥細胞浸潤氣道，造成氣道壁組織反復損傷修復，造成氣道重塑[14]。COPD慢性炎癥由于中性粒細胞、巨噬細胞等不斷聚集，釋放TNF-α、IL-8等炎癥因子，對肺部結構產生破壞。NF-κB磷酸化，可促進炎癥介質的表達，從而激活氣道、肺實質的炎性反應，并發生氣道壁的損傷[15]。

2 細胞外基質沉積

細胞外基質（extracellular matrix，ECM）主要由膠原蛋白、彈性蛋白、蛋白聚糖、纖維結合蛋白等組成的。主要維持組織穩定性和彈性、參與細胞遷移及控制行為。MMP-9、MMP-12等蛋白酶的高表達還可引起病理性基質蛋白的降解[16]，金屬蛋白酶組織抑制劑促進膠原合成增加和成纖維細胞增殖[17]。MMPs/TIMPs失衡，造成細胞外基質功能發生破壞，導致膠原、纖維蛋白等出現失衡現象，最終發展至氣道重塑[18]。

3 上皮間質轉化

有害物質刺激氣道產生炎癥以及氧化應激反應，誘導氣道上皮細胞功能下降并產生上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[19]。其特征是組織、細胞及分子成分發生變化，對氣道平滑肌，上皮間質轉化，血管及細胞外基質產生影響[20]。轉化生長因子β（TGF-β）誘導成纖維細胞-肌纖維細胞的轉化，加重上皮纖維化過程，增加 ECM的沉積[21]。上皮細胞間黏附力下降，細胞骨架蛋白改變，隨著細胞的遷移能力增強，相關的信號途徑被激活，ECM過度沉積，上皮細胞纖維化，加重 COPD小氣道實質結構的損傷，進而使氣道重塑加重。

中醫藥對COPD氣道炎癥及氣道重塑的干預作用

COPD發病機制復雜，目前仍尚未有明確的說法，慢阻肺為本虛標實之病，臨床上主要以痰、瘀、虛等方面進行辨證論治，多運用清肺化痰、燥濕健脾、益氣活血等治法治療該疾病。結合近幾年大量的研究表明，中醫藥具有多靶點治療作用，運用中醫藥結合現代醫學去治療COPD，可以減輕COPD氣道炎癥及氣道重塑，往往能在臨床實踐中取得不錯的效果。

1 對COPD氣道炎癥機制的干預作用

1.1 臨床試驗研究 林云梅[22]運用參赭鎮氣湯（法半夏10g，蘇子10g，桑白皮12g，枳實12g，丹參15g，生山藥15g，生芡實15g，山茱萸18g，生牡蠣18g，生龍骨18g，生赭石20 g，別直參3g，制南星10g，葶藶子15g）加味聯合沙美特羅替卡松氣霧劑吸入治療COPD患者后，可以降低炎癥因子IL-6、CRP、PCT水平，從而證實參赭鎮氣湯加味療法有助于減輕COPD患者的氣道炎癥，改善患者肺功能。朱文平[23]研究顯示：清金化痰湯對COPD急性加重期的患者血清中炎癥因子有一定的抑制作用，如TNF-α，IL-1β（IL-1）的釋放。使得FVC、FEV1、FEV1/FVC的肺功能指數明顯升高，從而改善患者臨床癥狀。劉潔靜等[24]研究發現，運用桑白皮湯加減治療COPD急性加重期患者，治療后相關肺功能指標均高于對照組，血清中PCT、腫瘤壞死因子樣細胞凋亡弱誘導因子（TWEAK）、IL-1β、IL-17A等炎癥因子的含量均有明顯降低。黃焰[25]等人研究表明運用滌濁化痰方（全瓜蔞30g，細辛5g，桔梗、法半夏、川牛膝、紫菀各15g，萊菔子、枳殼各20g，麻黃、紅花、甘草各6g，射干、款冬花、桃仁、川芎、紫蘇子各10g）治療AECOPD患者，可以改善患者中醫證候積分以及呼吸困難嚴重程度評分，并且炎癥因子TNF-α、hs-CRP、NF-κB等較治療前均明顯降低，肺功能FEV1、FEV1%、PEFR、FEV1/FVC較治療前明顯升高，滌濁化痰方效果顯著，有效減輕氣道炎癥，改善肺功能。劉靖等[26]研究表明，在西醫常規基礎上予加味皺肺丸治療慢阻肺穩定期患者，能顯著提高6min步行試驗和中醫癥狀積分，減少炎癥因子如TNF-α、IL-6、IL-8的含量，從而減輕氣道炎癥反應。

1.2 動物實驗研究 鐘勇等[27]使用溫肺扶陽祛痰方（附子12g，干姜12g，肉桂10g，龍骨20g，牡蠣20g，砂仁10g，菟絲子10g，白芥子10g，萊菔子10g，紫蘇子10g，杏仁10g，炙甘草5g）干預SD大鼠COPD模型，可以改善肺組織炎性浸潤、支氣管管腔損傷等病理改變，抑制JAK2/STAT3信號通路中TNF-α、IL-6蛋白水平，從而減輕COPD氣道炎癥。符秀曼等[28]探討小青龍加減方治療CS聯合LPS誘導的COPD小鼠中，可以有效減輕支氣管肺泡白細胞總數、嗜中性粒細胞、巨噬細胞數量，下調肺組織中環氧合酶2（COX-2）、IL-6蛋白表達，由于COX-2、IL-6受NF-κB調節，從而推斷是通過抑制NF-κB通路，減輕氣道炎癥。夏玉文等[29]研究表明全真一氣湯（熟地黃，白術，人參，麥冬，五味子，附子，牛膝）治療COPD大鼠模型可以顯著提升人對氧磷酶－1（PON1）mRNA表達，從而抑制炎癥因子分泌、減少活性氧（ROS）的產生，來調節COPD大鼠氣道炎癥。陳錦標等[30]運用清金化痰湯（瓜蔞仁15g，黃芩10g，梔子10g，知母10g，桔梗10g，橘紅5g，茯苓15g，麥冬10g，浙貝母10g，桑白皮15g，甘草6g，桃仁10g，蘇子10g）干預COPD痰熱證大鼠研究發現，大鼠氣管上皮細胞的粘液減少，炎癥細胞浸潤減輕，血清中IL8、TNF-α水平顯著降低，肺組織中p-P38蛋白及MUC5AC mRNA 表達顯著降低。該研究表明，清金化痰湯可能通過調節p-P38 蛋白的表達，從而降低炎癥因子釋放，并一定程度上改善黏液高分泌狀態。李瑞祥等[31]研究發現，利金方（黨參10g，黃芪15g，麥冬10g，五味子6g，紫菀10g，川貝6g，蛤蚧10g，白術10g，防風10g，茯苓10g，陳皮6g，甘草6g）治療COPD肺氣虛證大鼠模型，可以降低支氣管肺泡灌洗液（BALF）及血清中IL-6、IL-21炎癥因子水平，并可抑制對CD4+T淋巴細胞向Th17細胞分化，從而降低炎性細胞因子的釋放，降低機體的炎癥反應，達到COPD的治療效果。

2 對COPD氣道重塑的干預作用

2.1 臨床實驗研究 李民友等[32]研究表明，運用固本培元湯（炙黃芪20g，川芎10g，葶藶子10g，五味子10g，地龍10g）治療COPD合并衰弱，可以降低氣道重塑因子血清結締組織生長因子（GTGF）、堿性成纖維細胞生長因子（b-FGF）、TGF-β1、軟骨糖蛋白39（YKL-39）、激活素A（ActivinA）表達，從而抑制氣道重塑進程，并可改善中醫證候積分，提升肺功能。陳榮等[33]研究發現，小青龍湯加減治療COPD急性期患者，可以降低血清中TGF-β1、MMP-9蛋白水平，抑制纖維化的形成，促進組織修復，延緩氣道重塑進程，減輕患者的臨床癥狀。劉玉梅等[34]研究發現，在西醫基礎上運用芪藥補腎方治療COPD穩定期患者，血清MMP-9、TGF-β1、層黏連蛋白（LN）水平顯著降低，延緩COPD氣道重塑的進程，并可改善肺功能，減輕患者呼吸困難癥狀。王肖艷等[35]研究表明，運用二陳湯加味方治療COPD穩定期患者，通過ELISA檢測發現血清中MMP-9、TIMP-1，MMP-9/TIMP-1比值都明顯下降，提示二陳湯加味方劑可能是調節MMP-9/TIMP-1的機制，來保護肺與氣道的結構。彭光耀等[36]研究發現，采用十味龍膽花膠囊與沙美特羅替卡松聯合治療COPD急性期患者，通過ELISA檢測發現，患者血清中MMP-2、MMP-9、VEGF含量顯著降低，TIMP-1升高，提示此方案可能與MMP-2、MMP-9、TIMP-1、VEGF的表達有關，降低氣道損傷，抑制氣道重塑進程。

2.2 動物實驗研究 王晶等[37]研究發現，運用補肺益腎方可以改善PM2.5暴露加重COPD大鼠氣道重塑模型，通過免疫組化法發現，大鼠肺組織中VEGF、bFGF、α-SMA、Ⅰ型膠原蛋白（COLⅠ）和Ⅲ型膠原蛋白（COLⅢ）表達顯著下調。ELISA法檢測支氣管-肺泡灌洗液中MMP-9、MMP-12降低，TIMP-1顯著升高，其可能是通過抑制膠原沉積，改善蛋白酶/抗蛋白酶失衡來延緩氣道重塑進程。熊周璇等[38]運用補肺益腎方治療CS聯合細菌感染的COPD穩定期SD大鼠模型，發現血清中ColⅠ、ColⅢ、Notch4、Hes1蛋白表達顯著降低，說明補肺益腎方可以改善COPD大鼠氣道膠原沉積、減輕肺損傷，這可能與調控NOTCH信號通路密切相關。張喆等[39]研究發現，運用阿膠單位中藥治療COPD模型小鼠，可以改善氣道管壁增厚、官腔狹窄等情況，并可降低肺組織中MMP-2、MMP-9和TGF-β1水平，減少細胞外基質沉積，從而減輕氣道結構破壞，起到改善氣道重塑作用。史良恬等[40]研究發現補肺活血膠囊治療CS誘導的COPD大鼠模型，能使肺泡較完整、肺泡壁變薄、肺泡融合減少、氣道膠原沉積減少、肺組織中TGF-β1、Smad2/3、Smad4、嗜中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）、α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）、MMP-9、TIMP-1蛋白水平均降低，這表明補肺活血膠囊可通過調節TGF-β1/Smads信號通路、蛋白酶失衡等途徑，對COPD的氣道重塑起到一定的作用。

總 結

綜上所述，氣道炎癥及重塑在COPD發病機制中，起到一個核心的環節。目前慢阻肺急性期治療，主要運用支氣管擴張劑以及皮質醇在內的吸入性藥物，以及使用抗生素治療，抑制炎癥反應，減輕氣道重塑，并輔以氧療及機械通氣等。根據近幾年大量文獻數據表明，中醫藥在參與慢阻肺治療過程中，可以抑制相關炎癥因子和氣道重塑指標，以及信號通路等途徑去延緩COPD氣道炎癥和氣道重塑進程，臨床效果顯著。但目前運用中醫藥治療COPD仍然有一定的局限性：①中醫藥治療COPD缺乏辨證指南指導，現多是醫家根據自身經驗來擬方用藥，可重復性差，臨床療效證據不足。②動物實驗方面多以西醫動物模型為參照，未能夠打造一個以中醫標準來建模的，符合中醫特色的動物模型。③中醫藥目前研究處于初級階段，臨床樣本量少，設計模式單一，缺乏創新，循證醫學證據不充足。今后我們需要運用中醫理論基本知識，結合現代醫學思想，提高基礎及臨床研究規范性，以明確中醫藥作用靶點，多角度研究中醫藥干預COPD疾病的產生機制。