慢性乙型肝炎患者抗病毒治療應答不佳狀況及影響因素分析

劉金權，梁首勤

（1.鄭州大學公共衛生學院，河南 鄭州 450001；2.河南省人民醫院感染科，河南 鄭州 450001）

慢性乙型肝炎（簡稱慢性乙肝）主要由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）感染引起，早期癥狀較輕且不典型，如頭暈、乏力、厭食等，若未及時控制，早期癥狀會進一步加重，誘發肝掌、蜘蛛痣、肝脾腫大等癥狀，甚至發展成為肝硬化及肝細胞癌，嚴重威脅患者生命安全[1]。當前，臨床治療慢性乙肝的藥物主要有兩大類，即核苷（酸）類似物和干擾素，其中核苷（酸）類似物可作用于HBV 聚合酶區，阻止聚合酶鏈延長，抑制HBV 復制；干擾素可調節人體免疫力，增強機體對HBV 的清除能力，延緩乙型肝炎的持續進展[2]。但無論是何種藥物均無法完全清除肝組織內共價閉合環狀DNA，根治乙型肝炎，仍有部分患者在抗病毒治療后出現應答不佳現象，對患者預后造成不良影響?；诖耍狙芯繉Σ煌共《舅幬镏委熞腋螒鸩患训挠绊懸蛩剡M行了研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019 年12 月—2021 年12 月河南省人民醫院采用聚乙二醇干擾素α-2b 治療的168例慢性乙型肝炎患者臨床資料。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》[3]中慢性乙肝的診斷標準，且經影像學檢查與病原學檢查確診；②患者臨床資料保存完整，無缺失；③乙肝病毒e 抗原（Hepatitis Be antigen，HBeAg）陽性，且陽性病史＞6 個月。排除標準：①合并自身免疫性肝炎、藥物性肝炎等其他肝臟疾?。虎诤喜盒阅[瘤；③合并甲狀腺疾?。虎艽嬖谟盟幗勺C；⑤合并精神失常；⑥合并腎臟器官功能不全；⑦肝移植。

1.2 方法

1.2.1 治療方法及抗病毒應答評判標準

所有患者均采用聚乙二醇干擾素α-2b 注射液（廈門特寶生物工程股份有限公司，國藥準字S20160001，規格：180 μg/支）治療，腹部或大腿皮下注射180 μg/次，1 次/周，連續治療24周?？共《緫鹪u判標準：治療24 周結束時，參照《慢性乙型肝炎防治指南（2015 年版）》中關于應答反應的定義：①完全應答：持續病毒學應答，且HBeAg 陽性的慢性乙肝患者，治療后HBeAg陰轉或伴有抗-HBs 陽轉；②應答不佳：抗病毒治療中依從性良好的慢性乙肝患者，經過24 周的規范抗病毒治療，HBV-DNA 較基線下降幅度＞2 log10IU/ml，但應用敏感方法可以檢測到；③無應答：抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24 周時HBV-DNA 較基線下降幅度＜2 log10IU/ml。根據治療24 周時應答狀況分為應答不佳組和完全應答組。

1.2.2 資料收集方法

查閱患者基線資料，統計包括：①一般資料：性別（男、女）、年齡（＞60 歲、≤60 歲）、入院時體重指數、病程、治療史（經治、初治）、肝病家族史（有、無）、合并高血壓[4]（是、否）、合并糖尿病[5]（是、否）、飲酒史（有、無）；②實驗室指標：治療前采集慢性乙肝患者清晨空腹靜脈血10 ml，裝于2 支試管中（每支5ml），其中1 支離心（3000 r/min 離心速率，15cm 離心半徑）10 min，取血清；應用速率法測定血清谷丙轉氨酶（Alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（Aspartate aminotransferase，AST）水平，試劑盒購自科美診斷技術股份有限公司；應用PCR 熒光法測定血清HBV-DNA 病毒載量，試劑盒購自廣州海力特生物科技有限公司；根據檢測結果，將HBV-DNA 分為低載量（≤105Copy/ml）、中載量（105Copy/ml＜HBV-DNA 載量≤107Copy/ml）和高載量（＞107Copy/ml）；取另一支試管，應用常州必達科生物科技有限公司生產的BeamCyte-1014M 型號流式細胞儀測定CD4+、CD8+水平，計算CD4+與CD8+比值。

1.3 統計學方法

應用SPSS 25.0 軟件分析數據，計量資料均接受正態性檢驗，符合正態分布以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料采用百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳的影響因素采用Logistic回歸分析檢驗，多分類變量采用啞變量進行轉換；雙側檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 單因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳的影響因素

168 例慢性乙肝患者資料中應答不佳42 例，占比為25.00%。單因素分析顯示，應答不佳患者HBV-DNA 載量為高載量占比高于完全應答組，血清ALT 水平高于完全應答組，CD4+/CD8+數值低于完全應答組（P＜0.05）；組間其他資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 多因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療后應答不佳的影響因素

將慢性乙肝患者抗病毒治療后應答情況作為因變量（應答不佳賦值為“1”，完全應答賦值為“0”），將表1 中有統計學差異的HBV-DNA 載量、血清ALT、CD4+/CD8+作為自變量（自變量賦值與說明見表2），進行Logistic 回歸分析，結果顯示HBV-DNA 載量為高載量、血清ALT 水平高是慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳的危險因素（OR＞1，P＜0.05），CD4+/CD8+數值高其保護因素（OR＜1，P＜0.05），見表3。

表1 單因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳的影響因素[n（%），（±s）]

表1 單因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳的影響因素[n（%），（±s）]

基線資料 應答不佳（n=42）完全應答（n=126）t/χ2值 P 值性別 男 30（71.43）92（73.02）0.040 0.842女 12（28.57）34（26.98）年齡 ＞60 歲 15（35.71）46（36.51）0.009 0.926≤60 歲27（64.29）80（63.49）入院時體重指數（kg/m2）24.85±1.46 24.50±1.52 1.301 0.195病程（月）15.42±3.28 16.03±3.19 1.094 0.276治療史 初治 24（57.14）77（61.11）0.207 0.649經治 18（42.86）49（38.39）肝病家族史有 16（38.10）42（33.33）0.316 0.574無 26（61.90）84（66.67）合并高血壓是 12（28.57）24（19.02）1.697 0.193否 30（71.43）102（80.95）合并糖尿病是 15（35.71）38（30.16）0.450 0.502否 27（64.29）88（69.84）飲酒史 有 18（42.86）46（36.51）0.538 0.463無 24（57.14）80（63.49）HBVDNA載量低載量13（30.95）52（41.27）中載量10（23.81）48（38.10）高載量19（45.24）26（20.63）血清ALT（U/L）64.85±5.42 58.46±4.85 7.184 ＜0.001血清AST（U/L）55.43±5.03 54.85±5.08 0.632 0.528 CD4+/CD8+1.25±0.16 1.65±0.20 11.975 ＜0.001 9.847 0.007

表2 自變量賦值與說明

表3 多因素分析慢性乙肝患者抗病毒治療后應答不佳的影響因素

3 討論

3.1 慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳狀況

抗病毒藥物是治療慢性乙肝的主要方式，可在一定程度上延緩疾病進展，改善預后；恩替卡韋、干擾素是常用的兩種抗病毒藥物，二者均可通過抑制HBV 復制，發揮抗病毒作用；但抗病毒藥物療效受到多方面因素影響，如宿主因素、病毒因素等，容易導致患者應答不佳[6]。本研究收集的168 例慢性乙肝患者資料中應答不佳42 例，占比為25.00%，提示慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳風險較高。因此，積極探尋慢性乙肝患者抗病毒治療應答不佳的影響因素尤為必要。

3.2 HBV-DNA 載量高的影響

HBV-DNA 載量升高可引起病毒學突破，導致HBV 對抗病毒藥物產生耐藥性，從而降低藥物治療效果，增加患者應答不佳風險[7]；此外，HBVDNA 載量升高還可引發機體免疫清除，進一步加劇肝臟損傷，由于患者病情較為嚴重，即使對患者進行抗病毒治療，也難以達到預期理想治療效果，因此患者應答不佳風險較高[8]。對此建議，醫護人員應密切監測慢性乙肝患者體內HBV-DNA載量，發現HBV-DNA 載量升高應立即調整治療方案或聯合使用其他抗病毒藥物，以增強療效，降低應答不佳風險。

3.3 血清ALT 水平高的影響

血清ALT 是反映肝細胞損害程度的敏感指標，血清ALT 水平升高可引起肝功能下降，誘發肝細胞炎癥壞死，導致患者病情惡化，增加患者應答不佳風險[9]。對此建議，醫務工作者應指導患者戒除煙酒、熬夜等不良生活習慣，保護肝功能；同時還應根據血清ALT 變化，給予患者護肝片、聯苯雙酯等藥物進行保肝治療，以降低血清ALT水平，提高抗病毒應答率。

3.4 CD4+/CD8+數值高的影響

良好的免疫狀態有利于抗病毒藥物對HBV 的清除，CD4+/CD8+可準確反映患者機體免疫功能，CD4+/CD8+數值升高表明機體免疫功能良好，此時機體對HBV 的清除能力增強，有利于提高抗病毒藥物療效，降低患者應答不佳風險。此外，CD4+/CD8+數值升高還可解除機體免疫耐受狀態，增強巨噬細胞、淋巴細胞等免疫調節因子對HBV的清除能力，進一步提高抗病毒應答率，降低應答不佳風險[10]。對此建議，醫護人員可對慢性乙肝患者日常飲食、運動加以科學指標，提醒患者增加優質蛋白質的攝入，以提高機體免疫力；必要時可通過使用免疫調節劑改善患者機體免疫功能，降低應答不佳風險。本研究尚存在一些不足之處：①本研究未對慢性乙肝患者既往使用抗病毒藥物種類進行分析，可能會對研究結果產生一定的干擾；②本研究觀察時間點較早（24 周），可能影響結果。建議未來可將慢性乙型患者既往使用抗病毒藥物種類納入分析，并適當延長觀察時間，以獲得更加準確的結論。

綜上所述，慢性乙肝患者抗病毒藥物治療應答不佳與HBV-DNA 載量、血清ALT 水平、CD4+/CD8+數值密切相關，建議臨床可根據上述因素制定針對性干預策略，以降低患者應答不佳風險，提高療效。