造影劑腎病的中西醫(yī)研究現(xiàn)狀*

武傳欣 李建英 董洪哲

造影劑腎病(Contrast-Induced Nephropathy,CIN)是指血管(靜脈或動(dòng)脈)內(nèi)應(yīng)用造影劑后導(dǎo)致的急性腎損傷(AKI)，目前應(yīng)用最廣泛的是2011年歐洲泌尿放療協(xié)會(huì)造影劑安全委員會(huì)提出的概念:造影劑(CM)使用3 d以內(nèi)血清肌酸酐升高至少25%或44 μmol/L，并排除其他導(dǎo)致腎損傷的病因[1]。CIN是醫(yī)源性腎損害的第三大原因，僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物導(dǎo)致的急性腎衰竭，約占住院患者全部急性腎損傷的11%[2]。本文就近年來(lái)CIN的中西醫(yī)防治進(jìn)展方面作一綜述，為CIN的診治提供新參考。

1 CIN的發(fā)病機(jī)制

1.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變及腎髓質(zhì)缺血缺氧CM進(jìn)入腎臟血管時(shí)，腎臟血流經(jīng)過(guò)短暫擴(kuò)張后持續(xù)劇烈收縮，發(fā)生腎髓質(zhì)“盜血”現(xiàn)象，由于腎髓質(zhì)對(duì)缺血缺氧尤為敏感，在血流量減少時(shí)腎髓質(zhì)血供更易受到影響；CM在腎小管內(nèi)自由濾過(guò)時(shí)，細(xì)胞外液滲透壓增加，致密斑感知滲透壓變化后引發(fā)球管反饋，使入球小動(dòng)脈收縮，同時(shí)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，最終引發(fā)AKI。另外CIN的發(fā)生與內(nèi)皮素、腺苷、一氧化氮(NO)等有關(guān)系，CM可增加內(nèi)皮素、腺苷等血管收縮因子的釋放，抑制NO的等血管舒張因子的作用[3]。

1.2 CM對(duì)腎小管的直接毒性作用CM對(duì)腎小管細(xì)胞的直接毒性作用主要包括空泡形成，線粒體功能改變甚至凋亡。CM具有高滲透、高黏滯等特點(diǎn)，在腎小管內(nèi)引起高滲狀態(tài)，可直接損傷腎小管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，細(xì)胞溶質(zhì)Ca2+積聚，溶酶體破裂，組織蛋白酶釋放等最終導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞DNA損傷[4]，其病理特征為近曲小管上皮細(xì)胞發(fā)生空泡樣改變、細(xì)胞極性紊亂甚至凋亡；CM損傷腎小管細(xì)胞線粒體膜，細(xì)胞色素C釋放，破壞質(zhì)膜完整性。

1.3 氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激亦參與的CIN的發(fā)生。CM可降低腎小管上皮細(xì)胞的生物活性、增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)、促進(jìn)氧自由基(ROS)的產(chǎn)生，ROS對(duì)DNA和蛋白質(zhì)造成直接損傷，同時(shí)活性氧可清除NO，減弱其舒血管效應(yīng)。同時(shí)進(jìn)一步氧化應(yīng)激，產(chǎn)生更多的活性氧類，形成惡性循環(huán)[5]。

2 早期腎損傷標(biāo)志物

血清肌酐(Scr)是目前評(píng)價(jià)腎功能應(yīng)用最廣泛的指標(biāo)，但由于Scr通常在腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)≤50%時(shí)才會(huì)超過(guò)正常值，故目前認(rèn)為采用Scr診斷CIN可能會(huì)延誤病情。

腎臟是Cys C代謝的唯一器官，是一種可以理想地反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的內(nèi)源性標(biāo)記物，與GFR相關(guān)性良好[6]。中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是一新型的脂籠蛋白，在受損的上皮細(xì)胞中顯著表達(dá)[7]。王釗華等[8]在一項(xiàng)研究中證實(shí)了在急性腎損傷的早期NGAL即明顯升高。尿液中腎損傷分子-1(KIM-1)在正常的腎組織中表達(dá)輕微，但在缺血缺氧時(shí)在腎小管近段呈高度表達(dá)，因此監(jiān)測(cè)尿中KIM-1水平可間接判斷腎損傷情況。KAI等[9]研究結(jié)果顯示，術(shù)前氨基末端腦鈉尿肽(NT-proBNP)水平是CIN和長(zhǎng)期病死率的重要且獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)，行擇期PCI術(shù)的老年患者建議術(shù)前查NT-proBNP水平，且預(yù)測(cè)CIN的最佳臨界點(diǎn)為1133 pg/ml。

其他生物學(xué)標(biāo)志物如白介素-6、白介素-8、白介素-18、超敏C反應(yīng)蛋白、肝臟型尿脂肪酸結(jié)合蛋白等在CIN的早期診斷中均具有良好的應(yīng)用前景。

3 西醫(yī)防治CIN的相關(guān)研究

使用CM患者應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能，避免使用腎毒性藥物，目前CIN尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療措施，嚴(yán)重者需透析治療，預(yù)防是降低CIN發(fā)病率的重要手段。

3.1 評(píng)估CIN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)性評(píng)估，明確高危因素十分重要。對(duì)比劑腎病中國(guó)專家共識(shí)提出分層、水化、限量、等滲4個(gè)預(yù)防CIN的原則[10]。目前應(yīng)用于臨床的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)評(píng)分模型有Mehran評(píng)分、CHA2DS2-VASc評(píng)分及Chen評(píng)分。其中最廣泛應(yīng)用的有Mehran評(píng)分，一項(xiàng)中國(guó)的回顧性研究顯示[11]，隨著Mehran評(píng)分的危險(xiǎn)分?jǐn)?shù)升高，CIN發(fā)病率隨之升高。

3.2 控制造影劑的類型和劑量目前臨床上較多采用非離子型等滲CM，國(guó)外一項(xiàng)研究中，接受低滲型CM和等滲型CM的2組患者中，CIN發(fā)生率沒(méi)有差異[12]。中國(guó)共識(shí)指出，應(yīng)在滿足成像/診斷的前提下，使用最小劑量的碘對(duì)比劑[13]。碘對(duì)比劑的最大使用劑量可參考Cigarroa計(jì)算公式：[5 ml×體質(zhì)量(kg)/ 血清肌酐(mg/dl)](不超過(guò)300 ml)[14]。

3.3 充分水化治療水化具有安全、有效、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)，是目前公認(rèn)的CIN的防治手段。水化機(jī)制可解釋為：通過(guò)增加血容量從而增加腎血流灌注量，減輕腎臟缺血性損傷；抑制球管反饋，降低造影劑濃度；降低腎小管內(nèi)造影劑濃度，降低毒性作用。Solomon等[15]關(guān)于口服水化的觀點(diǎn)提示，使用造影劑的患者在進(jìn)行靜脈水化治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)考慮將口服液作為補(bǔ)充治療。

既往研究前腺素可通過(guò)舒張血管保護(hù)腎功能，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中觀察了前列地爾的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水化的基礎(chǔ)上加用前列地爾可能預(yù)防低危患者CIN的發(fā)生[16]。另有一項(xiàng)Meta分析[17]表明，在使用低滲CM的患者中，與靜脈注射生理鹽水相比，使用N-乙酰半胱氨酸加靜脈注射生理鹽水和使用他汀類藥物加N-乙酰半胱氨酸加靜脈注射生理鹽水可顯著降低CIN發(fā)生率。

3.4 口服藥物治療抗氧化劑治療的目的是減輕CM對(duì)腎小管的毒性作用或清除由于缺血缺氧性損傷誘導(dǎo)釋放的氧自由基。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有抗氧化的作用，Baskurt等[18]的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中顯示，行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者[eGFR在30～60 ml/(min·1.73 m2)]中，除生理鹽水外，口服NAC+茶堿在預(yù)防CIN同樣具有良好的療效。目前發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可降低氧化應(yīng)激、降低炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)腎功能。He等[19]的一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究提示，阿托伐他汀可以上調(diào) Hsp27在體內(nèi)和體外表達(dá)以預(yù)防CM誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡，最終預(yù)防CIN的發(fā)生。其他可能有效的藥物有維生素C、維生素E、曲美他嗪、普羅布考、氨茶堿、前列地爾等。

3.5 血液凈化血液凈化可有效清除60%～90%CM，由于其費(fèi)用較高且易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，目前指南不推薦對(duì)高危患者采用血液過(guò)濾方式清除CM。

4 中醫(yī)藥防治CIN的相關(guān)研究

4.1 CIN的中醫(yī)認(rèn)識(shí)中醫(yī)學(xué)無(wú)與CIN相對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)CIN的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“水腫”“癃閉”“關(guān)格”“腎風(fēng)”等疾病范疇。龔學(xué)忠[20]認(rèn)為此病病機(jī)為毒瘀互結(jié)。病性為本虛標(biāo)實(shí)，以“脾腎虧虛”為本，“瘀毒”“濕濁”為標(biāo)。行PCI術(shù)者素體虧虛，無(wú)力布散津液，運(yùn)行氣血無(wú)權(quán)，水濕、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積過(guò)多轉(zhuǎn)化為毒，又復(fù)受造影劑侵襲，臟腑功能失調(diào)，則進(jìn)一步影響氣血津液輸布，水濕瘀毒阻滯腎絡(luò)，最終會(huì)發(fā)為“癃閉”“關(guān)格”。治療應(yīng)在遵循扶正祛邪總治則的基礎(chǔ)上，根據(jù)不同病機(jī)采用不同的治法和方藥：針對(duì)濕熱濁毒為主，治以宣肺解毒，利濕消腫；瘀血為主者，治以活血化瘀；久虛者，治以溫陽(yáng)補(bǔ)腎行氣利水。

4.2 中成藥治療CIN王忠良等[21]運(yùn)用丹紅注射液干預(yù)CM腎損害患者1周，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可降低血清SCr、CysC水平，減少尿微量白蛋白、β2-微球蛋白，并且能促進(jìn)腎功能恢復(fù)，減輕腎小管損傷。現(xiàn)代藥理學(xué)表明丹紅注射液可通過(guò)下調(diào)細(xì)胞間黏附分子-1表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)移植腎的損傷[22]。有研究顯示，尿毒清顆粒可減輕炎性反應(yīng)，降低動(dòng)脈內(nèi)使用對(duì)比劑3 d后Scr的最高值和CIN發(fā)生率，對(duì)CIN有一定的預(yù)防作用[23，24]。楊軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液可降低心腎綜合征模型組大鼠血清Scr、BUN、BNP水平，減輕腎臟組織病理?yè)p傷，且呈劑量相關(guān)性。漆映輝等[26]的研究表明，黃芪注射液干預(yù)治療可明顯抑制慢性腎臟病患者注射CM后尿中NGAL、KIM-1及SCr等腎功能指標(biāo)的上升，但未觀察到在降低 CIN 發(fā)病率方面有明顯優(yōu)勢(shì)。

4.3 經(jīng)方治療CIN玄進(jìn)等[27]研究五苓散對(duì)冠心病患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)五苓散可改善腎功能，減輕腎損傷，降低CIN發(fā)生率。范麗等[28]觀察補(bǔ)腎活血方治療對(duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷患者243例，發(fā)現(xiàn)觀察組外周血Cys C、BUN、Scr、腫瘤壞死因子-α、C-反應(yīng)蛋白、白介素-6、KIM-1和NGAL均低于對(duì)照組，說(shuō)明補(bǔ)腎活血方能有效降低氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng), 以減輕腎功能損傷。

4.4 單味中藥及其有效成分治療CIN甘草酸苷提取于傳統(tǒng)中藥材甘草中，在腎臟保護(hù)方面，甘草酸可降低FSGS大鼠尿蛋白水平，改善膽固醇代謝，并降低腎組織病理?yè)p傷[29]。有研究顯示，甘草酸可抑制CIN大鼠巨噬細(xì)胞來(lái)源外泌體上調(diào)，從而減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡和炎癥反應(yīng)[30]。龔學(xué)忠等[31]研究發(fā)現(xiàn)，制大黃-川芎藥對(duì)可抑制劑CIN大鼠腎小管上皮細(xì)胞凋亡，減輕氧化應(yīng)激損傷，驗(yàn)證了該藥對(duì)可能通過(guò)抑制核因子E2相關(guān)因子/血紅素加氧酶-1通路(Nrf2/HO-1)活化起到保護(hù)大鼠腎功能的作用。冬蟲(chóng)夏草味甘性溫，具有補(bǔ)益肺腎、填精益髓之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，冬蟲(chóng)夏草具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等作用。研究顯示，冬蟲(chóng)夏草可改善糖尿病大鼠CIN后腎組織損傷程度，增強(qiáng)腎功能，且呈劑量相關(guān)性，推測(cè)冬蟲(chóng)夏草可通過(guò)抗氧化、抗凋亡、抑制過(guò)氧化反應(yīng)等途徑對(duì)CIN大鼠發(fā)揮保護(hù)作用[32]。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，CIN在一般人群中發(fā)病率較低，但在合并慢性腎功能不全及其他危險(xiǎn)因素的患者中發(fā)生率明顯增加，從而增加腎臟及心血管不良事件發(fā)生率，降低患者生存質(zhì)量。CIN發(fā)病機(jī)制多樣化，主要與腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、CM對(duì)腎臟的毒性作用以及氧化應(yīng)激等有關(guān)。目前，西醫(yī)主要有術(shù)后水化、監(jiān)測(cè)腎功能、避免合用腎毒性藥物、維持有效血容量等非特異性治療，但CIN高危人群的防治效果不佳。中醫(yī)藥可緩解CIN患者癥狀，減輕腎損害，根據(jù)CIN毒瘀互結(jié)的病機(jī)特點(diǎn)，中醫(yī)治法主要有解毒化瘀、扶正祛邪，同時(shí)兼顧脾胃、肺腎、心腎等。有關(guān)CIN的研究主要存在以下問(wèn)題：治療藥物作用靶點(diǎn)不明確，對(duì)此病細(xì)胞分子生物水平的微觀研究待加強(qiáng)；臨床研究樣本偏少，缺乏大樣本實(shí)驗(yàn)；對(duì)中藥及其有效成分研究不足，作用機(jī)制方面研究欠深入等，需要結(jié)合臨床開(kāi)展進(jìn)一步的深入研究，發(fā)現(xiàn)更多確切證據(jù)，為CIN的防治提供新的方法。