卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌患者不良反應(yīng)及護(hù)理策略

程思潔 丁菲 陳君紅

[摘 ? 要] ? 目的：分析卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌的免疫相關(guān)不良反應(yīng)，提出相應(yīng)的護(hù)理策略。方法：選擇接受卡瑞利珠單抗免疫治療的晚期食管癌患者50例，分析卡瑞利珠單抗治療的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs），總結(jié)相應(yīng)的護(hù)理對(duì)策。結(jié)果：卡瑞利珠單抗最常見(jiàn)的irAEs是反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥，發(fā)生率高達(dá)72.0%，均為G1～G2級(jí)；其次是甲狀腺功能減退癥，發(fā)生率16.0%；G3級(jí)irAEs 3例（6.0%），免疫相關(guān)性肺炎、免疫相關(guān)性結(jié)腸炎和大皰性皮炎各1例。在免疫治療全過(guò)程中都應(yīng)做好評(píng)估和觀察，出現(xiàn)irAEs時(shí)應(yīng)配合醫(yī)師給予積極對(duì)癥處理，并注重宣教工作。結(jié)論：卡瑞利珠單抗免疫治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)總體可控，在免疫治療護(hù)理工作中貫徹“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早處理”原則尤為重要。

[關(guān)鍵詞] ? 卡瑞利珠單抗；食管癌；不良反應(yīng)；護(hù)理

[中圖分類號(hào)] ? R735.1 [文獻(xiàn)標(biāo)志碼] ? B [DOI] ? 10.19767/j.cnki.32-1412.2023.06.033

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，2022年國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示食管癌死亡率高居腫瘤致死的前5位[1]。近年來(lái)腫瘤免疫治療飛速發(fā)展，以程序性死亡受體-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1，PD-L1）單抗為首的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICIs）在部分實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤中療效顯著。然而，隨著ICIs在臨床上廣泛應(yīng)用，免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events，irAEs）的發(fā)生備受關(guān)注。卡瑞利珠單抗（Camrelizumab）作為國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑，憑借ESCORT-1st研究結(jié)果在2021年獲批成為晚期食管鱗癌一線治療藥物。隨著藥品價(jià)格調(diào)整及納入醫(yī)保目錄后，卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌逐漸普及。本文選擇2020年3月—2021年11月在本院接受卡瑞利珠單抗治療的晚期食管癌患者50例，分析免疫相關(guān)不良反應(yīng)的特點(diǎn)，總結(jié)相應(yīng)的護(hù)理對(duì)策。

1 ? 資料與方法

1.1 ? 一般資料 ? 接受卡瑞利珠單抗治療的晚期食管癌患者50例，其中男性40例，女性10例，年齡44～78歲，中位年齡67歲。所有患者均經(jīng)病理確診為食管癌，臨床分期Ⅲ～Ⅳ期。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 ? 治療方法 ? 注射用卡瑞利珠單抗（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027），200 mg/次，21天為1個(gè)治療周期。采用無(wú)菌、無(wú)熱源、TPE材質(zhì)（不含PVC及塑化劑DEHP）輸液器（孔徑0.2 μm），控制滴速，輸液時(shí)間30分鐘，首次使用時(shí)輸液時(shí)間1小時(shí)。

1.3 ? 不良反應(yīng)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) ? 根據(jù)中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Societyof Clinical Oncology，CSCO）制定的《CSCO免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》，對(duì)irAEs進(jìn)行分級(jí)并作相應(yīng)處理。每個(gè)治療周期結(jié)束后1周內(nèi)對(duì)患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、甲狀腺功能和心肌標(biāo)志物檢測(cè)，每2個(gè)治療周期后行CT檢查以評(píng)估療效和監(jiān)測(cè)有無(wú)并發(fā)肺炎。患者出院后通過(guò)電話隨訪，詢問(wèn)有無(wú)出現(xiàn)不良反應(yīng)，隨訪截至治療結(jié)束后6個(gè)月。

2 ? 結(jié) ? ? ?果

50例晚期食管癌患者在免疫治療基礎(chǔ)上聯(lián)合化療43例（86.0%），聯(lián)合靶向治療7例（14.0%）。免疫治療結(jié)束后6個(gè)月內(nèi)死亡8例，其余患者均完成隨訪。免疫相關(guān)不良事件中最常見(jiàn)的是反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥36例（72.0%），均為G1～G2級(jí)，其次是甲狀腺功能減退共8例（16.0%），均為G1～G2級(jí)。腹瀉/結(jié)腸炎3例（6.0%），其中G1～G2級(jí)2例，G3級(jí)1例；皮疹/皮炎3例（6.0%），其中G1～G2級(jí)2例，G3～G4級(jí)1例；G3～G4級(jí)肺炎1例（2.0%），G1～G2級(jí)心肌炎1例（2.0%），G1～G2級(jí)肝炎1例（2.0%）。

3 ? 討 ? ? ?論

近年來(lái)CSCO指南針對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)毒性管理逐年更新，但目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)免疫治療相關(guān)的護(hù)理指南與共識(shí)。因此，在臨床工作中不斷總結(jié)免疫治療相關(guān)護(hù)理工作經(jīng)驗(yàn)十分必要。

3.1 ? 皮膚毒性反應(yīng)的護(hù)理 ? 皮膚毒性反應(yīng)通常發(fā)生在ICIs治療早期，也可能延遲至治療后數(shù)月，中位發(fā)生時(shí)間為治療后5周[2]。皮疹的發(fā)生可能與PD-1單抗阻斷腫瘤和皮膚表面共同抗原相關(guān)[3]，應(yīng)協(xié)助醫(yī)師評(píng)估皮疹面積，根據(jù)CSCO相關(guān)指南進(jìn)行分級(jí)。與患者耐心溝通，告知皮疹大多為自限性，不會(huì)留下永久性瘢痕，消除患者不安情緒，指導(dǎo)患者保持皮膚表面清潔和濕潤(rùn)，宜用溫水清潔，不可使用堿性皂液擦洗，囑患者勤剪指甲，避免搔抓引發(fā)破潰及感染，選擇寬松棉質(zhì)服裝，指導(dǎo)患者涂抹尿素軟膏，瘙癢時(shí)使用薄荷制劑外敷，嚴(yán)重時(shí)遵醫(yī)囑予抗組胺藥物口服。本組有2例皮疹患者均為G1級(jí)，1周左右緩解。大皰性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥是較嚴(yán)重的皮膚毒性反應(yīng)，發(fā)生后均應(yīng)暫停免疫治療[2]，主要癥狀為全身彌漫、融合性紅斑、水皰及大皰，擠壓后破裂形成糜爛創(chuàng)面。護(hù)士發(fā)現(xiàn)后應(yīng)立即匯報(bào)醫(yī)師，協(xié)助患者使用生理鹽水輕柔清潔皮膚，小水皰待其自然吸收。直徑＞2 cm、液體充盈的大水皰在消毒后用無(wú)菌注射器抽吸皰液并送檢培養(yǎng)，水膠體敷料覆蓋創(chuàng)面，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。病情嚴(yán)重者應(yīng)遵醫(yī)囑盡早使用大劑量糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白沖擊治療[2]。本組患者中僅出現(xiàn)1例G3級(jí)大皰性皮炎，對(duì)癥處理后無(wú)明顯緩解，轉(zhuǎn)至綜合性醫(yī)院皮膚科治療，3周后緩解，根據(jù)指南永久性停用PD-1單抗免疫治療。

反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP）是卡瑞利珠單抗最常見(jiàn)的皮膚毒性反應(yīng)，發(fā)生率為78.8%，以G1～G2級(jí)多見(jiàn)，常發(fā)生在首次用藥后2～4周[4]。RCCEP主要發(fā)生在顏面部及軀干皮膚，亦可在口腔、鼻腔和眼瞼黏膜出現(xiàn)，以“紅痣型”“珍珠型”最多見(jiàn)。治療前需告知患者用藥后可能出現(xiàn)RCCEP，注意自我觀察，若出現(xiàn)新發(fā)紅痣立即告知護(hù)理人員并匯報(bào)醫(yī)生。由于其易破潰、出血，應(yīng)囑患者避免搔抓和衣物摩擦；破潰、出血給予局部壓迫止血和云南白藥處理，嚴(yán)重者聯(lián)系皮膚科行手術(shù)切除或激光治療。本組患者RCCEP發(fā)生率為72.0%，大多為G1級(jí)，少數(shù)為G2級(jí)，與既往報(bào)道結(jié)果相近[5]。大多數(shù)增生毛細(xì)血管在免疫治療結(jié)束后1～2個(gè)月自行萎縮消退。

3.2 ? 甲狀腺毒性反應(yīng)的護(hù)理 ? 免疫相關(guān)內(nèi)分泌毒性反應(yīng)包括甲狀腺功能異常、垂體功能減退、腎上腺功能減退和I型糖尿病等。接受PD-1/PD-L1單抗治療患者中甲狀腺功能異常的發(fā)生率為5%～10%，以甲狀腺功能減退較為常見(jiàn)[6]。當(dāng)患者出現(xiàn)乏力、嗜睡、體重增加、食欲不振、毛發(fā)脫落、畏寒、便秘、情緒低落甚至抑郁時(shí)，需警惕伴發(fā)甲狀腺功能減退。護(hù)理人員及時(shí)報(bào)告醫(yī)師，協(xié)助采血送檢，若促甲狀腺激素（TSH）升高、血清游離甲狀腺素（FT4）減低可明確診斷。應(yīng)積極安撫患者情緒，解釋甲狀腺功能減退的原因，減輕心理負(fù)擔(dān)，遵醫(yī)囑指導(dǎo)患者口服左旋甲狀腺素片。本研究中共有8例患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，均為女性，G1～G2級(jí)，口服左旋甲狀腺素片治療后血清TSH、FT4水平恢復(fù)正常。ICIs引起的甲狀腺功能減退通常不可逆，應(yīng)囑患者堅(jiān)持長(zhǎng)期激素替代治療，定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。

3.3 ? 胃腸道毒性反應(yīng)的護(hù)理 ? 胃腸道反應(yīng)是常見(jiàn)的免疫治療毒性反應(yīng)，以腹瀉和結(jié)腸炎多見(jiàn)，腹瀉發(fā)生率為9%～10%，結(jié)腸炎發(fā)生率為1%～2%，大部分能得到較好控制[7]。PD-1/PD-L1單抗引起胃腸道毒性反應(yīng)的中位時(shí)間為用藥后6～8周[8]。對(duì)無(wú)癥狀的G1級(jí)腹瀉（≤4次/日）只需對(duì)癥處理，患者可繼續(xù)用藥，而嚴(yán)重腹瀉或持續(xù)G2級(jí)及以上腹瀉患者需暫停免疫治療并行腸鏡檢查和活檢，同時(shí)予以激素治療。護(hù)理人員首先應(yīng)評(píng)估患者腹瀉發(fā)生的時(shí)間、次數(shù)，糞便性狀、顏色和氣味，詢問(wèn)有無(wú)伴發(fā)腹痛，及時(shí)向主管醫(yī)師匯報(bào)。協(xié)助醫(yī)師完善相關(guān)檢查，遵醫(yī)囑進(jìn)行對(duì)癥處理，指導(dǎo)患者正確進(jìn)行肛周護(hù)理。囑患者進(jìn)食低纖維、清淡易消化食物，忌辛辣刺激、高油、高鹽及生冷食物，禁咖啡、酒、飲料等飲品。對(duì)腹瀉嚴(yán)重者需請(qǐng)營(yíng)養(yǎng)科會(huì)診，制定膳食計(jì)劃，配合做好腸內(nèi)、腸外營(yíng)養(yǎng)護(hù)理，保證營(yíng)養(yǎng)攝入充足。本研究中有3例患者出現(xiàn)腹瀉，其中2例為G1級(jí)，予蒙脫石散或洛哌丁胺對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；另1例重度腹瀉經(jīng)腸鏡活檢后診斷為免疫相關(guān)性結(jié)腸炎，予糖皮質(zhì)激素對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，停用免疫治療。

3.4 ? 其他毒性反應(yīng)的護(hù)理 ? 免疫相關(guān)性肺炎較為罕見(jiàn)，具有致命性，在PD-1/PD-L1單抗治療相關(guān)死亡事件中占35%[9]。免疫相關(guān)性肺炎可發(fā)生在治療任何階段，中位發(fā)生時(shí)間為治療后2.8個(gè)月[10]。接受免疫治療聯(lián)合靶向治療、既往接受過(guò)放療或其他抗腫瘤治療、合并慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺部感染患者均為發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎的高危人群，用藥前需充分評(píng)估病情。本研究中僅1例患者在第4次免疫治療后出現(xiàn)咳嗽、咳痰伴活動(dòng)后胸悶氣促，CT提示兩肺大片磨玻璃陰影，診斷為G3級(jí)免疫相關(guān)性肺炎。經(jīng)足量糖皮質(zhì)激素治療4周后癥狀逐漸緩解，復(fù)查CT評(píng)估為G1級(jí)，該患者永久停用免疫治療。在治療期間護(hù)理人員應(yīng)密切觀察患者生命體征，囑患者盡量臥床休息；指導(dǎo)并鼓勵(lì)患者咳痰，避免伴發(fā)肺部感染。患者出院后應(yīng)做好隨訪，對(duì)糖皮質(zhì)激素逐漸減量患者，應(yīng)囑其按時(shí)按量服藥，定期復(fù)診、復(fù)查胸部CT。

免疫相關(guān)肝臟毒性主要表現(xiàn)為谷丙轉(zhuǎn)氨酶和（或）谷草轉(zhuǎn)氨酶升高，伴或不伴有膽紅素升高，多發(fā)生在初次用藥后8～12周[11]。大多數(shù)肝毒性患者預(yù)后較好，極少數(shù)發(fā)展成肝衰竭。護(hù)理人員在免疫治療前應(yīng)協(xié)助醫(yī)生做好評(píng)估，仔細(xì)詢問(wèn)患者既往有無(wú)慢性肝病史。治療過(guò)程中需注意觀察患者皮膚、鞏膜是否出現(xiàn)黃染，是否有惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。若發(fā)現(xiàn)異常情況立即匯報(bào)主管醫(yī)師，協(xié)助監(jiān)測(cè)肝功能變化。對(duì)免疫相關(guān)肝臟毒性患者應(yīng)遵醫(yī)囑給予護(hù)肝藥物治療，指導(dǎo)患者遵循“高熱量、高纖維、低油脂”飲食原則，肝功能損害嚴(yán)重者需限制蛋白質(zhì)攝入，警惕肝性腦病。本研究中僅1例患者出現(xiàn)輕度肝功能損害，護(hù)肝藥物治療后好轉(zhuǎn)，未影響后續(xù)治療。

免疫相關(guān)心臟毒性較為少見(jiàn)，發(fā)生率約6.3%，但致死率高達(dá)35.0%，其中心肌炎死亡率高達(dá)39.7%～50.0%，居所有irAEs首位[12]。免疫相關(guān)性心肌炎中位發(fā)生時(shí)間為首次用藥后38天[13]。治療前護(hù)理人員需做好健康宣教工作，戒煙、低鹽、低脂、低鈉飲食及適當(dāng)運(yùn)動(dòng)可減少心血管事件的發(fā)生。治療期間若患者出現(xiàn)不明原因的心悸、胸痛、乏力等癥狀，應(yīng)立即匯報(bào)主管醫(yī)生，協(xié)助進(jìn)行心電圖、心肌酶譜監(jiān)測(cè)，若有異常及時(shí)請(qǐng)心血管內(nèi)科會(huì)診。若患者接受足量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，出院后需嚴(yán)格遵囑服藥，切勿自行停藥或調(diào)整劑量，并注意休息及營(yíng)養(yǎng)攝入。密切監(jiān)測(cè)心肌酶譜、心電圖及心臟彩超，若有異常及時(shí)就醫(yī)。

綜上所述，卡瑞利珠單抗免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)總體可控，在護(hù)理工作中貫徹“早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告、早處理”原則尤為重要。在治療開(kāi)始前護(hù)理人員應(yīng)配合醫(yī)生充分評(píng)估患者病情，與患者或家屬積極溝通，告知免疫治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)，消除緊張、焦慮情緒。在免疫治療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)患者癥狀和生命體征，若有異常及時(shí)匯報(bào)主管醫(yī)生，按醫(yī)囑給予處理。免疫治療結(jié)束后需對(duì)患者定期隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者出院后發(fā)生的免疫相關(guān)不良事件，督促患者及時(shí)就診。

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[收稿日期] 2023-07-09

（本文編輯 ? 趙喜）