Au NPs/UCNPs復合納米體系用于熒光成像引導下的腫瘤光熱治療的研究進展

海熱古·吐遜 黃高飛 張弛 趙慧宇 樊慧敏 努爾尼沙·阿力甫

摘 要：近紅外（NIR）光誘導的光熱治療（PTT）因其無創、非侵入、毒副作用低、可精準靶向治療等特性，已成為腫瘤精準治療的新型手段。憑借其獨特的表面等離激元共振（SPR）特性及其高效的光熱轉換效率、生物毒性與良好的光穩定性，金納米顆粒（Au NPs）已成為理想的光熱治療劑。而高質量成像技術是實現有效光熱治療的可靠有力的工具，尤其是多模態成像技術，比起單一成像方式具有更卓越的性能，為更全面、更精準的腫瘤成像提供了可能，顯著提高了非侵入性醫學治療的潛力。NIR光激發的稀土上轉換納米顆粒（UCNPs），因其豐富的4f電子結構展現出磁性、熒光、X射線衰減和放射等多功能特性，使其作為造影劑在多模態成像領域展現了重要的應用前景。因此， 構建NIR光誘導的 Au NPs/UCNPs復合納米體系，可用于多模態成像引導下的光熱治療，有望成為癌癥診療的一種新策略。本文簡單介紹了Au NPs、UCNPs的光學特性，重點綜述了NIR光誘導的UCNPs-Au NPs（納米殼、納米棒、納米團簇）復合納米體系在癌癥光熱治療領域的最新研究進展，并對其實現診療一體化的未來進行了展望。

關鍵詞：近紅外；光熱治療；熒光成像；上轉換納米顆粒；金納米顆粒

中圖分類號：Q631 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標志碼：ADOI：10.3969/j.issn.1007-7146.2023.04.002

Research Progress on Au NPs/UCNPs Composite Nanosystem in Fluorescence Imaging Guided Photothermal Tumor Therapy

HAIREGU Tuxun， HUANG Gaofei， ZHANG Chi， ZHAO Huiyu， FAN Huimin， NUERNISHA Alifu*

（School of Medical Engineering and Technology， Xinjiang Medical University， Urumqi 830011， China）

Abstract： Near-infrared （NIR） light-induced photothermal therapy （PTT） has become a new method for precise tumor treatment due to its non-invasive， low toxicity， and targeted treatment. ?Gold nanoparticles have become an ideal photothermal agents due to its unique surface plasmon resonance （SPR）， efficient photothermal conversion efficiency， low biological toxicity and good photostability. High quality imaging technology is a reliable and powerful tool for achieving effective photothermal therapy， especially multimodal imaging technology， which has excellent performance compared to a single imaging method， providing the possibility for more comprehensive and accurate tumor imaging， thereby significantly improving the potential of non-invasive medical treatment. Owing to their rich 4f electronic structure， NIR light excited rare-earth doped upconversion nanoparticles （UCNPs） exhibit multifunctional properties such as magnetism， fluorescence， X-ray attenuation， and radiation， making them an important application prospect in multimodal imaging as contrast agents. Therefore， constructing NIR-induced Au NPs/UCNPs composite nanosystems for multimodal imaging-guided photothermal therapy is expected to become a new strategy for cancer diagnosis and treatment. In this paper， we briefly introduced the optical properties of Au and UCNPs. ?In addition， this paper reviewed the latest research progress of PTT research on NIR induced UCNPs Au （nanoshell， nanorod， nanoclusters） composite nano system under the guidance of visual fluorescence imaging. The future prospects for achieving integrated diagnosis and treatment are presented， providing new ideas for its further research， development， and clinical application.

Key words： near-infrared; photothermal therapy; fluorescence imaging; upconversion nanoparticles; Au NPs

（Acta Laser Biology Sinica， 2023， 32（4）： 297-303）

癌癥一直是人類試圖攻克的醫學難題。近年來，癌癥的病發率逐年上升，發病年齡趨于年輕化，且治愈效率仍然很低［1-2］。癌癥的早期診斷及有效治療已成為醫學領域攻關研究的重點。目前的癌癥治療方法有手術切除、放射治療和化學治療等傳統療法，盡管這些方法對癌癥治療有顯著的功效，但治療手段的有害性及不具備靶向性對人體造成了嚴重的副作用［3-5］。隨著納米技術的快速發展，近紅外（near infrared，NIR）光誘導的光熱治療（photothermal therapy，PTT）作為一種微創的治療方式，有望發展為治療癌癥疾病的一種新型技術。PTT依靠光熱劑，在特定的NIR光照射下將吸收的光能轉化為熱能，從而提高周圍環境的溫度，基于熱療導致癌細胞凋亡或壞死［6-8］。PTT是通過一種刺激-響應的治療方式來達到時間和空間的同步響應的，為精準抗腫瘤治療提供了一種良好的外部刺激手段［9-10］。而高效的PTT高度依賴于光熱劑的光熱轉換效率，因此，PTT 過程中治療劑的選擇顯得尤為重要。

已有各種材料被應用于PTT研究領域，如貴金屬、碳材料、過渡金屬硫化物和氧化物以及共軛聚合物。其中，基于Au NPs的光熱劑憑借其獨特的表面等離激元共振（surface plasmon resonance，SPR）及可調諧的NIR區域吸收特性，已成為PTT領域被廣泛應用的光熱劑之一。然而，有效的PTT需要利用高質量成像技術對其過程進行直接的觀察。因此，將不同功能的納米顆粒結合成多功能“治療”體系，開發實時成像引導下的PTT，在臨床上具有重要的應用前景。

在眾多類型的納米功能材料中，稀土基上轉換納米顆粒（upconversion nanoparticles，UCNPs）因其優良的物理化學及生物特性，在構建多功能診療平臺方面顯示出巨大的優勢。其豐富的4f電子結構和良好的熒光、電、磁和放射性等優勢，使其作為顯影造影劑用于多模式成像［11-15］。而基于UCNPs的多模態成像為更全面、更準確的腫瘤顯影提供了可能，從而顯著提高了非侵入性醫學診斷的潛力。

本文介紹了UCNPs和Au NPs的基本光學特性，重點綜述了基于UCNPs-Au NPs（納米殼、納米棒、金納米團簇）復合納米體系在多模式成像引導下的癌癥光熱治療的研究進展，并對其在診療一體化中的發展趨勢進行了展望。

1 Au NPs

1.1 Au NPs的光學特性

Au NPs作為光熱劑用于PTT源于其具有一種獨特的光物理現象，稱為局部表面等離子體共振。金屬表面的自由電子在入射電磁波的激勵下產生集體震蕩，即產生局域SPR。以金屬球為例，在外加電場作用下，導帶電子相對于晶格中的固定離子發生移動，從而在納米顆粒邊界處產生凈電荷差。通過改變不同的參數比，如金屬納米結構的類型、尺寸、形狀、幾何形狀和周圍介電環境，在很寬的波長范圍內調節金屬納米結構的吸收特性。基于金的納米材料包括金納米球［16］、納米殼（Au NSs）［17］、納米棒（Au NRs）［18］、納米星（Au Sts）［19］和納米團簇（Au NCs）［20］，能夠誘導表面等離子體共振，產生熱效應。

1.2 基于Au NPs的PTT

PTT因高效、毒副作用低、副作用少和治療效果顯著等特點，已成為抗腫瘤治療的研究熱點。其原理是通過將光熱劑以靜脈輸送或者局部注射的方式遞送至腫瘤部位，在外加光源的輻照下，使腫瘤局部溫度升高并達到一定溫度（42℃以上），從而達到殺傷腫瘤細胞的目的 ［9，21］。治療過程中病灶區域的溫度范圍是根據納米材料的光熱轉換率、腫瘤部位材料濃度及傳送到腫瘤部位的光劑量來確定的，因此，PTT過程中治療劑的選擇顯得尤為重要。

金納米材料因其優良的物理化學穩定性、良好的生物相容性以及形貌可控等特性，被作為光熱劑用于PTT，且基于Au NPs的光熱治療具有腫瘤精準靶向定位、創面小、生物毒性低、不良反應少、低/無長期體內毒性等優勢。憑借其較強的NIR光吸收，在外光源的作用下，Au NPs在極短的時間內將光能轉換為熱能，并將熱局域在亞微米空間。Au NPs作為治療劑的光熱療法只發生在納米粒子周圍的局域區域，可以實現比生理溫度高出數十或百倍的局域溫度［22-23］。眾多的研究結果指出，將Au NPs作為光熱劑進行PTT時，在加光源作用下的Au NPs轉換的光熱只發生在病灶區域，可以潛在地減少癌癥治療的副作用［24-26］。

其中，因尺寸較小的球形Au NPs最強吸收峰位于500～560 nm，導致在NIR光 （980 nm/808 nm）照射下的光熱轉換能力較低。而其他形貌的Au NPs因具有吸收可調特性，為 NIR光作為外部刺激手段的精準腫瘤光熱治療開辟了新途徑。

2UCNPs

2.1 UCNPs的發光特性

憑借其優異的光學特性，UCNPs 被認為是一種新型的納米發光材料［27-28］。上轉換發光是指材料吸收多個低能NIR光子發射出高能光子的非線性光學過程，屬于反斯托克斯發光。基于豐富的4f軌道結構，稀土離子呈現出源于內部4f或4f～5d躍遷的熒光發射，其激發波長包含了紫外、可見以及紅外區域，作為發光中心使稀土摻雜NPs有優異的發光性能。

2.2 基于 UCNPs的多模式成像

各種無創成像技術已應用于成像引導下的癌癥診療，如磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、光聲成像（photoacoustic imaging，PAI）、計算機斷層掃描（computed tomography，CT）、熒光成像（fluorescence imaging，FI）、正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）和單光子發射斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）［29］。其中，熒光成像技術作為一種非侵入性實時成像手段，因具有高的時間-空間分辨率、靈敏度高等優勢，在腫瘤診療領域備受關注。熒光成像技術的出現使基于癥狀的傳統診療方式向精準診療轉變，促進了精準醫學的發展［12，30］。然而，良好的熒光成像技術需要借助于熒光探針。其中，NIR光激發的UCNPs因其低毒性、反斯托克斯位移大、對生物組織損傷小、組織穿透能力強、轉換效率高、無背景熒光干擾以及無光漂白效應等諸多優點，已成為生物醫學領域優異的可視化熒光成像劑［31-32］。據報道，在合適的基質材料里摻雜激活劑（如Er3+、Tm3+或Ho3+）可實現可視化熒光成像。包含鑭系元素（La、Gd、Yb、Lu）的UCNPs具有良好的X射線衰減特性，可作為X射線CT造影劑。順磁性鑭系元素Dy3+、Gd3+可作為造影劑用于增強MRI信號。當選用原子序數較大的稀土離子作為基質材料時，UCNPs同時具備X射線阻擋能力和上轉換發光（upconversion luminescence，UCL）特性，用于雙功能熒光探針，在此基礎上，通過引入順磁性和放射性元素（Dy3、Gd3+），使稀土摻雜上轉換納米顆粒具有更多特性，作為成像造影劑用于多模態可視化成像。這種將熒光成像和分子影像等多模式成像優勢相結合的新型顯影手段可以實現從細胞到活體的多尺度、多功能成像。

3 Au NPs-UCNPs復合納米體系用于多模態成像引導下的PTT治療

不同功能的納米材料的智能組合為多功能納米醫學平臺提供了重要支撐。Au NPs因其獨特的SPR及可調諧的NIR區域吸收等特性，已作為光熱治療劑用于PTT治療。NIR光激發的UCNPs納米探針因其低毒性、窄帶發射、發射可調、熒光壽命長、具有良好的光化學穩定性和量子產率等，在可視化熒光成像及多模態成像方面顯示出突出的優勢，已用于實現亞細胞水平的生物分子定位。因此，將UCNPs作為成像造影劑獲取PTT治療過程的疾病信息，不僅可以同時捕獲互補的高通量診斷信息，以方便了解PTT的治療過程，還可以直觀地顯示生物分子、細胞、組織和器官，跟蹤生物體的生理變化過程，并在亞細胞結構上為治療過程提供可靠的信息。下面，我們將會介紹NIR光作為外部刺激手段的UCNPs-Au（Au NSs、Au NRs、Au NCs）復合納米體系（表1）在可視化成像引導下的PTT的研究進展。

3.1 UCNPs-Au NSs

Au NSs 因其核-殼結構而成為生物醫學應用中最新興的貴金屬納米結構之一。通過調節Au NSs的核殼比率可以改變顆粒尺寸，從而可以實現吸收峰在可見光到NIR區域的動態可調節。Cheng等［33］通過層層組裝技術，將磁性納米顆粒Fe3O4吸附在UCNPs表面，且在其表面原位生長一層Au NSs，實現了多模態成像（UCL、MRI和暗場模式光學成像）引導的靶向光熱治療。在具體的治療過程中，在NIR光誘導下，金殼層作為光熱治療劑將吸收的光能轉換為熱能，從而達到將腫瘤細胞殺死的目的。除此之外，所制備的多功能復合納米材料具有磁性，可通過上轉換熒光和磁共振雙重成像模式進行監控。在激光照射下，腫瘤完全消除并不再復發，成功達到了功能復合納米材料在活體水平上的治療。該課題組還制備了多功能UCNPs@IONP@Au NSs復合納米顆粒，在808 nm光激發下，首次實現了在動物體內以磁場靶向的雙模態成像和光熱治療，用于癌癥治療的多模態成像及靶向光熱治療［34］。

除此之外，Song等［17］提出了一種采用RE-Au核殼結構分層的雜化納米結構，實現了多模式PA/CT/MR/UCL成像引導下的PTT治療。具體的研究過程中，首先合成了RE（Gd2O3：Yb3+/Er3+）納米棒，且在稀土納米棒表面生長金納米殼上構建了RE-Au NSs；進一步引入二硫鍵連接的乙醇胺官能化聚（甲基丙烯酸縮水甘油酯）［ethanolamine-functionalized poly（glycidyl methacrylate），PGMA］基聚陽離子（SS-PGEA），通過Au和二硫鍵的相互作用，產生RE-Au-PGEA納米雜化體。而制備的RE-Au-PGEA納米雜化體集成了稀土納米棒、金納米殼和優越的聚陽離子的優點。

3.2 UCNPs-Au NRs

Au NRs具有良好的生物相容性、表面接枝穩定性和優異的光熱轉換性能，被認為是理想的光熱治療劑。與其他形貌的金屬納米結構相比，Au NRs具有縱向和橫向局域SPR模式，且在NIR-IR區域表現出很強的等離激元光吸收特性［18］。

對于UCNPs-Au NRs等離激元復合納米體系，UCNPs與Au納米材料之間的距離以及Au納米材料的形貌和數量是影響所產生光熱效率的兩個重要因素。Chen等［36］制備了Au NPs、Au NRs與NaYF4：Yb3+/Er3+結合的復合納米體系，并用于光熱治療，結果發現，與Au NPs結合的Au NPs-UCNPs復合納米體系相比，Au NRs-UCNPs表現出了更好的光熱轉換特性和治療效果。此外，他們通過改變SiO2殼層的厚度研究了Au 納米結構與UCNPs之間距離對光熱效率的影響，同時驗證了Au NRs與UCNPs之間的能量傳遞過程。Dou等［43］通過包覆Ag納米殼層的方法提高了Au NIR的生物相容性。在其具體的研究過程中，將上轉換納米顆粒BaGdF5：Yb3+/Er3+吸附到Au NIR表面，成功制備了具有多模態成像、腫瘤診斷和光熱治療功能的多功能納米復合材料。該研究發現，納米復合材料（NCs）具有較強的上轉換發射和優異的光熱轉換效率，同時也可以作為一種特殊的CT造影劑。MTT細胞毒性試驗中，NCs表現出較低的細胞毒性和良好的生物相容性，進一步的體外光熱治療試驗驗證了NCs對腫瘤細胞具有良好的殺傷效果。Au NR@Ag/BaGdF5：Yb3+/Er3+多功能納米材料為高效腫瘤光熱治療和多模態成像提供了突破口。

PTT作為一種有希望代替傳統腫瘤治療的方法，因其無創、危害性小而備受關注。然而， 先有的PTT治療為了保證治療效果，將病灶區域的溫度保持在42～45℃，甚至更高，而這個高溫消融癌細胞的同時也會通過熱傳遞損傷病灶附近的正常組織，引起副作用。因此，對微觀溫度進行實時監測及精準調控已成為PTT過程中急需解決的問題。UCNPs具有良好的光化學穩定性和高量子產率等特點，被設計為無創、非接觸式的熒光溫度探針，基于稀土離子熱耦合能級熒光強度比（fluorescence intensity ratio，FIR）技術，具有快速響應和高靈敏度等優勢，被視為極具應用前景的非接觸式微納尺度測溫方案。其原理是根據來自單個發射中心兩個緊密間隔熱耦合能級（thermally coupled levels，TCLs）之間的玻爾茲曼熱平衡模型來確定的，克服了二次溫度計的局限性。當材料所處的環境溫度升高時，來自熱耦合能級的兩個發射峰相對強度比I2/I1隨著溫度的增加出現規律性變化。根據這一重要特性，稀土摻雜發光材料所處的環境溫度可以通過以兩個發射峰的比值作為標準來測量［9-10，44］。

Huang等［35］開發了由Au NRs與UCNPs構建的新型復合納米體系。該材料可同時用于等離子體誘導的光熱治療、溫度的原位傳感及控制。在NIR光誘導下，Au NRs作為光熱治療劑引起局部加熱，并通過UCNPs的溫度傳感技術來監測病灶區域微觀溫度的變化。在UCNPs中，來自于Er3+熱耦合能級的2H11/2，4S3/2→4I15/2與4F9/2→4I15/2 輻射躍遷對溫度比較敏感，因此，通過分析Er3+的兩個熱耦合能級（2H11/2到4I15/2和4S3/2到4I15/2）熒光強度比可以實現病灶區域的實時溫度監測。UCNPs的溫度傳感、熒光成像和多模態造影劑等特性為腫瘤檢測和溫控光熱治療提供了新的思路。

PTT與光動力療法（photo dynamic therapy，PDT）相結合的協同治療具有高效率的治療效果，已成為有效的聯合治療手段。Zhong等［38］報道了一種負載姜黃素（Cur，光敏劑）的Au NRs/Cur/UCNPs@PBE多功能治療納米體系，用于NIR觸發協同PDT/PTT。然而，PTT/PDT的聯合治療中，NIR窗口（700～1 100 nm）較低的光熱轉換效率和穿透深度的不足是目前聯合光療的主要障礙。為了解決上述問題，Sun等［37］通過DNA骨架建立了分層等離子體Au NRs與二聚體和二氫卟酚e6（chlorin e6，Ce6）連接的NaGdF4：Yb/Er復合納米體系，通過激發UCNPs觸發PDT，實現了多模態成像（UCL、CT、PAI和MIR）引導下的協同治療。在具體的研究中發現，與Au NRs相比，金納米棒二聚體的光熱效率提高了一倍多。此研究為DNA驅動的多功能納米體系開辟了新途徑，且拓展了PTT/PDT聯合治療。

3.3 UCNPs- Au NCs

Au NCs（尤其是直徑在1～2 nm，被水溶性硫醇作為保護層的Au25）具有更強的滲透性和保留效應，可降低通過腎臟清除的體內毒性。此外，在可見/NIR光照射（532、650或808 nm）下，Au NCs可產生高活性單線態氧（1O2），可用于癌癥的PDT/PTT聯合治療［20］。最近，Lyu等［40］驗證了Au25良好的光熱轉換性能，通過將Au25和pH/溫度響應聚合物P（NIPAm-MAA）偶聯到介孔二氧化硅（mSiO2）表面制備了核殼結構的Y2O3：Yb/Er@Y2O3：Yb@mSiO2-Au25-p（NIPAm-MAA）納米催化劑，此外，將抗癌藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）裝載到介孔二氧化硅中，實現了在單一波長激光980 nm誘導下癌癥的PDT/PTT聯合治療。此外，Au25光熱劑所產生的熱效應可刺激癌癥部位的pH/溫度敏感聚合物，實現具有靶向性的DOX可控釋放。

稀土離子作為摻雜離子，在制備上轉換發光材料中扮演著極為重要的角色。稀土Yb3+的激發光波長是980 nm，吸收截面大，是最為常用且有效的上轉換敏化劑。因此，當前UCNPs的制備主要集中在將Yb3+作為敏化劑。然而，生物組織中的水、黑色素等有機物對該波長具有強烈的吸收作用，導致激發效率降低。此外，在980 nm光下連續照射將會引起過熱效應，導致正常細胞和組織損傷。由于Nd3+在808 nm處具有較大的吸附截面（1.2×10-19 cm2），在808 nm的NIR光激發下可實現上轉換過程中所涉及的有效的能量轉移過程［45-46］。因此，研究者們致力于開發利用808 nm光激發的上轉換納米顆粒（如NaGdF4：Yb/Er/Tm［47］、NaY0.5Er0.5F4@NaYF4 ［48］、NaYF4：Yb3+/Er3+@NaYF4：Nd3+@NaYF4［49］等），用于提高協同治療的療效。例如，He等［41］將納米團簇Au25（Capt）18-（Au25）裝在被介孔二氧化硅包覆的UCNPs表面，并通過UCNPs與Au納米團簇之間的熒光共振能量轉移（fluorescence resonance energy transfer，FRET），將能量轉移給光敏藥物，從而誘導1O2，提高協同治療的療效。

4 總結與展望

當前惡性腫瘤已成為威脅人類健康的第一殺手。NIR光誘導的光熱治療因非侵入、無創性的特點有望代替傳統的治療腫瘤治療手段，而有效的光熱治療高度依賴于可視化顯影技術。本文主要介紹了NIR光誘導的UCNPs與Au（Au NSs、Au NRs、Au NCs）光熱劑用于成像引導PTT治療腫瘤的研究進展。盡管已取得了一些突破性進展，但目前大多數UCNPs-Au復合納米體系研究仍停留在試驗階段，將試驗轉到臨床應用還存在一些待解決的問題。

1）雖然各種形貌的金納米結構光熱治療劑被驗證是具有高效的光熱轉換效率的，可產生足夠的光熱來消融腫瘤，但其存在自身的局限性。例如，由于熔化效應，Au NRs表現出較低的光穩定性，隨著輻照時間的延長將會降低光熱轉換效率。此外，這些金納米結構的費用也限制了其廣泛應用。

2）為了獲得高效的量子產率，傳統的UCNPs材料將Yb3+作為敏化劑，且常用980 nm光進行激發。然而，生物組織中的水、黑色素等有機物對980 nm的光具有強烈的吸收，從而導致激發效率降低。此外，將UCNPs應用于動物體內熒光成像時，在實際試驗中常會出現大量散射的激發光及皮膚和皮毛的自身熒光，顯著降低成像分辨率。因此，目前的上轉換熒光成像系統需要進一步優化，提高成像靈敏度及分辨率。

3）基于UCNPs-Au NPs的多功能納米復合材料的臨床應用仍處于初始階段，其生物分布和消除途徑復雜，體內毒性、代謝等過程仍缺乏試驗驗證。其次， 在PTT治療過程中，如何在病理基礎上積累數據以系統地評價其生物安全性已成為目前的研究重點。此外，不同的尺寸、形狀和表面修飾的單個復合納米顆粒與細胞的相互作用，還需要開展大量的試驗研究。

總之，將不同功能的納米顆粒結合成多功能治療體系為開發實時成像引導下的PTT治療提供了新思路。多功能納米療法結合了多種納米顆粒的優異性能，有助于提高治療效果，同時最大限度地減少細胞毒性藥物的副作用。盡管臨床應用還需更深入及系統性的研究，但UCNPs-Au作為一種新型納米材料，為非侵入性的腫瘤診療領域帶來了新的發展和期望。

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